Satunnaistettu koe, jossa verrataan sitagliptiiniä lumelääkkeeseen suljetussa kierrossa

Perustelut: Sitagliptiiniä on tutkittu laajasti potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM). Sitagliptiini lisää endogeenistä GLP-1:tä (glukagonin kaltainen peptidi) estämällä DPP-4-entsyymin (dipeptidyylipeptidaasi 4) hajoamista. GLP-1 puolestaan ​​johtaa glukagonin suppressioon. Tämä mekanismi parantaa erittäin tehokkaasti verensokeria aterian jälkeen, ei vain tyypin 2 diabeetikoilla, vaan myös tyypin 1 diabeteksella. Tässä tutkimuksessa testaamme sitagliptiinin käyttöä aterian jälkeisen verensokerin alentamisessa suljetun kierron puitteissa. Data Safety Monitoring Board (DSMB) kokoontuu ennen tutkimuksen aloittamista ja ennen kuin lapset otetaan mukaan tutkimukseen. Kokouksen jälkeen turvallisuustiedot toimitetaan Institutional Review Boardille (IRB).

Erityinen tavoite: Suljetun kierron asetuksissa määrittää turvallinen ja tehokas sitagliptiinin annos tyypin 1 diabeteksessa (T1DM) verrattuna lumelääkkeeseen ja sen vaikutukset aterian jälkeisen glukoosipitoisuuden alentamiseen. Lisäksi testata sen vaikutuksia insuliinin käyttöön, glukagonia tasot ja mahalaukun tyhjeneminen.

Hypoteesi: Aterian jälkeiset sokerit laskevat annoksesta riippuen glukagonisuppression vuoksi, kun sitagliptiinia käytetään suljetussa kierrossa lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimussuunnitelma: Tietoisen suostumuksen jälkeen (ja asianmukaisen koehenkilön suostumuksella) jokaiselle tyypin 1 DM-potilaalle tehdään 4 opintokäyntiä: seulonta, osa A (plasebo/insuliini) ja osa B (sitagliptiini 100 mg). Satunnaistettua kaksoissokkoutettua 2-jaksoista cross over -tutkimustutkimusta käytetään koehenkilöiden osallistumiseksi tutkimukseen. Kaikki opiskeluhenkilöt (18-30-vuotiaat) ja opintohenkilöstö (paitsi yksi henkilö) sokennetaan opinto-osille ja he suorittavat kaikki opinnot A ja B satunnaisessa järjestyksessä.

Montefioren lääketieteellisen keskuksen (MMC) tutkiva apteekki ja yksi tutkimushenkilöstöstä (lukuun ottamatta PI:tä) poistetaan satunnaistustaulukon tekemisestä, annostelusta, tutkimuslääkityksen annoksen tarkistamisesta ja tutkimuskäyntien aikataulusta (joka tekee tutkimuskäynti) tutkimushenkilöstö). Osallistujat pääsevät Clinical Research Centeriin (CRC) kahteen kertaan A- ja B-osiin seulontakäynnin jälkeen. Osat A ja B tehdään vähintään 2 viikon välein.

Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit: Koehenkilöt, joilla on tyypin 1 DM ikäryhmässä 14-35 vuotta ja joilla ei ole muita samanaikaisia ​​sairauksia lukuun ottamatta hoidettua kilpirauhasen vajaatoimintaa, otetaan mukaan ja heillä on myös HbA1C alle 8,5 %. Kuukautisilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti. Imettävät ja raskaana olevat naiset suljetaan pois, ja kaikki, joilla on anemia, jonka hemoglobiini on alle 12 g/dl. Myös henkilöt, joilla on ollut päihteiden väärinkäyttöä (arvioitu sairaushistorian ja seulontakäynnillä annettavan CRAAFT-kyselylomakkeen perusteella), suljetaan pois. Koehenkilö ei saa käyttää muita verensokereihin vaikuttavia lääkkeitä.

Seulonta: Suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen seulontaarviointi suoritetaan 4-6 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista CRC:hen. Arviointi koostuu sairaushistoriasta, fyysisestä tutkimuksesta (mukaan lukien pituus, paino, elintoiminnot ja rusketuksen asteikko) ja verinäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten: CBC (täydellinen verenkuva), maksan toimintatestit (LFT), amylaasi, lipaasi, kreatiniini ja hemoglobiiniA1C (HbA1C). Otetun veren likimääräisen tilavuuden odotetaan olevan 12 ml. CRAAFT-kysely täytetään. Koehenkilöt läpikäyvät perustason sokkoutetun avoimen silmukan arvioinnin käyttämällä Medtronic CGM iPro 2:ta (Continuous Glucose Monitoring System), joka on lisäyslaite. Siinä on kolme osaa: glukoosianturi, joka asetetaan ihon alle, lähetin, joka liitetään anturielektrodiin ja on kiinnitetty kehoon, ja vastaanotin, joka näyttää glukoosiarvot.

Osa A: Koehenkilöt otetaan Clinical Research Centeriin (CRC) noin klo 14.00 päivänä 1. Vitals otetaan. IV asetetaan ja veri otetaan mittaamaan Stat CBC, HbA1C, maksan toimintatestit, seerumin amylaasi, seerumin lipaasi ja seerumin kreatiniini. Tutkimusta jatketaan vain, jos heidän hemoglobiininsa on yli 12 g/dl. Kaikille naisille tehdään virtsaraskaustesti ennen tutkimusta. Insuliini-infuusiota ihonalaisen pumpun kautta jatketaan tai pitkävaikutteista analogia, novologia annetaan kotihoidon mukaisesti. Koehenkilöt ovat jatkuvassa glukoosivalvontajärjestelmässä yön yli kello 21.00 asti toisena päivänä.

VERINÄYTTEENOTTO JA LÄÄKKEET: Päivänä 1 klo 18.30 koehenkilöt käynnistetään suljetun kierron laitteella insuliinin automaattista annostelua varten glukoosianturin mittausten perusteella. Insuliiniannos perustuu potilaan tavanomaiseen insuliinin ja hiilihydraattien suhteeseen. Plasebopilleri annetaan noin klo 20.00 (0 min) ja sitten illallinen tarjoillaan hiilihydraattipitoisena ruokavaliona (60 g hiilihydraattia). Koehenkilöt ovat suljetun silmukan laitteessa yön yli kello 21.00 asti päivänä 2. Päivänä 2 aamiainen tarjoillaan aamulla klo 7.00 (660 min), joka sisältää 9,6 unssia (runsaasti proteiinia sisältävää juomaa) kulutettuna tietyn ajanjakson aikana. 10-15 min. Lounas ja päivällinen tarjoillaan klo 12 (960 min) ja 17 PM (1260 min). Noin klo 18.30 lähtötilanteessa verinäytteitä otetaan ennen tutkimuksen alkua glukoosin, insuliinin, glukagonin, GLP-1-, DPP-4-aktiivisuuden ja sitagliptiinin varalta. Veri otetaan myös seuraavina ajankohtina: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 11640, 1200, , 1320, 1380, 1440. Insuliinipumpun perusnopeus (tai novolog) asetetaan jatkamaan kotihoidon mukaisesti. Veren glukoosipitoisuudet mitataan sängyn vieressä Analox-glukoosianalysaattorilla. Kohde puretaan tämän jälkeen. Niitä ei makseta erikseen kuljetuksista, pysäköinnistä tai lastenhoidosta. Sosiaaliturvatunnus vaaditaan. Se pidetään luottamuksellisina. Alaikäisistä korvaus maksetaan vanhemmalle, mutta se on tarkoitettu lapselle.

Koehenkilö suljetaan pois osallistumisesta tutkimukseen, jos hän täyttää jonkin seuraavista ehdoista: 1) sairastuu krooniseen sairauteen 2) sairastuu anemiaan 3) tulee raskaaksi 4) laihtuu yli 10 kiloa määrittelemättömistä syistä 5 ) yhteyden katkeaminen - jos emme tavoita tutkittavaa (2 kuukauden sisällä seulonnasta tai ensimmäisen tutkimuksen suorittamisesta) puhelimitse tai postitse seuraavan ajan varaamiseksi. Kaikille koehenkilöille (jotka ovat poistuneet tutkimuksesta) lähetetään puhelu ja kirje, jossa ilmoitetaan heidän peruuttamisestaan. Verinäytteitä säilytetään 20 vuotta, koska joitain määrityksiä ei ole kehitetty joihinkin hormonianalyyseihin. Koska kliinisten tutkimusten suorittaminen pediatriassa on vaikeaa, mielestämme on parempi ottaa verinäytteitä ja suorittaa hormonianalyysit sitä mukaa, kun uusia määrityksiä tulee saataville, sen sijaan, että tutkimus toistetaan.

Osa B: Sama kuin osa A, paitsi että sitagliptiini 100 mg annetaan pillerinä ennen illallista klo 20 päivänä 1. Osassa B virtsan raskaustesti tehdään ennen käyntiä kaikille naisille. Ennen kutakin osaa hemoglobiinin on oltava >12 g/dl ja naisen raskaustestin tulee olla negatiivinen.

Hypoglykemian hoito: Jos potilaan verensokeriarvot ovat alle 55 mg/dl, laskimonsisäinen glukoosi 5-10 gm tai jos verensokeri alle 50 mg/dl, 10-15 g annostellaan matalan verensokerin torjumiseksi. saavuttaa euglykemia (90-130 mg/dl). 1-2 annosta IV glukoosia pitäisi korjata hypoglykemia. Jos euglykemian saavuttamiseksi tarvitaan enemmän kuin 3-4 annosta, tutkimus lopetetaan ja koehenkilöille tarjotaan ateriatarjotin ja verensokeri tarkistetaan euglykemian varmistamiseksi. Kahden ensimmäisen koehenkilön valmistumisen jälkeen tietoturvallisuus- ja seurantakomitea arvioi protokollan turvallisuutta sekä lääkeannoksia ja muutoksia protokollaan. Jos hypoglykemiaa esiintyy vaikka insuliiniannosta pienennetään, insuliiniannoksen pienentämistä edelleen suositellaan. Kokonaisveren tilavuus on 95 cc (1/2 kuppia) osissa A ja B.

Tilastollinen analyysi :

Näytteen koko: Aiemman kokeen tiedot määrittivät, että tyypin 1 DM:ää sairastavien lasten keskimääräinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) oli 470 mg*h/dl. Nykyinen koe on suunniteltu havaitsemaan 25 %:n ero glukoosin keskimääräisessä käyrän alla (AUC) 1670 minuutin jakson aikana. Perustuen tehoon 0,8, alfain 0,05 ja korrelaatiokertoimeen r >/= 0,5 (perustuen aikaisempiin tutkimuksiin) ja glukoosin keskihajonnan poikkeamamitan AUC-arvoon noin 0,8 kahden tutkimustilan välillä, arvioimme otoksen kooksi 16 henkilöä. Koska tutkimuksissamme havaittiin tavanomainen 10 %:n keskeyttämisprosentti, meidän olisi rekrytoitava 17 koehenkilöä.

Tietojen analyysi: Kaksisuuntaista varianssianalyysiä (ANOVA) toistetuille mittauksille käytetään vertaamaan kahden tutkimusjakson välillä insuliini-, glukagoni- ja glukoosipitoisuuksia ajan kuluessa. Keskimääräinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajan kuluessa lasketaan ja post hoc -analyysiin käytetään modifioitua paritettua t-testiä. Erot katsotaan merkittäviksi arvolla 0,05. Vertailevat ja kuvaavat tilastot lasketaan SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) tilastoohjelmistolla ja Graph pad prismalla.