びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者における用量、安全性および有効性またはレナリドミドおよびリツキシマブ（LR）-ESHAPを決定するための臨床試験

びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) は、非ホジキンリンパ腫 (NHL) の中で最も頻度の高いサブタイプであり、新規症例の約 30% を占めています。 DLBCL の治療成績は、リツキシマブ (R) を CHOP 様のアントラサイクリン ベースの治療スケジュールに導入した後、大幅に改善され、現在では標準治療となっています。 それにもかかわらず、現在の R-CHOP のような治療法でも、約 30 ～ 40% の患者が最終的に再発または進行します。

今日まで、再発または原発性難治性の侵攻性 B 細胞 NHL 患者に対する基準治療は、高用量療法 (HDT) とそれに続く自家幹細胞移植 (ASCT) であり、その疾患が二次化学療法に感受性がある場合に限られます。 HDT前の完全寛解（CR）の患者は、部分寛解で移植を受けた患者よりも長期無増悪生存期間（PFS）が良好であるため、化学療法感受性疾患の患者では、移植時の寛解状態が転帰に大きな影響を与えます（広報）。 進行性リンパ腫に対する標準的な救援化学療法は存在しません。 一般的に使用される二次レジメンには、デキサメタゾン、シタラビン、シスプラチン (DHAP)、ESHAP (エトポシド、メチルプレドニゾン、シタラビン、シスプラチン)、ミニ BEAM (カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファラン)、ICE (イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド) などがあります。 これらのレジメンでは、約 60% の全奏効率 (ORR) と 25% から 35% の CR 率が得られます。 ASCT の前に CR の患者数を最大化するには、より効果的なサルベージ レジメンが必要です。

サルベージ化学療法にリツキシマブを追加すると、再発 DLBCL の奏効率と転帰が改善することを示唆する証拠が増えています。 最近の無作為化第 3 相試験では、リツキシマブを DHAP-VIM-DHAP レジメンに追加することの有効性が、リツキシマブ未使用の再発または原発性難治性攻撃的分化クラスター 20 (CD20)+ B 細胞 NHL 患者 239 人で試験されました。 評価可能な 225 人の患者において、二次化学療法にリツキシマブを追加すると、ORR (75% 対 54%、p=.01) および PFS (2 年で 52% 対 31%、p<.002) が大幅に改善されました。 . リツキシマブと ICE、DHAP、または EPOCH との併用を調査している他の小規模な第 II 相試験 (患者数 35 ～ 55 人) も有望な結果を示しています。 ただし、これらの研究の患者は以前にリツキシマブにさらされたことはありませんでしたが、現在、攻撃的な B 細胞 NHL のほぼすべての患者がリツキシマブと一次化学療法の併用を受けています。

最近の多施設レトロスペクティブ研究で、治癒目的のサルベージ療法としてリツキシマブ-ESHAP (R-ESHAP) を受けた再発または難治性 DLBCL 患者 163 例の反応率と転帰に対するリツキシマブへの以前の曝露の影響を分析しました。 この研究では、リツキシマブへの以前の暴露は、R-ESHAP への応答率に独立した影響を与えませんでした。 しかし、以前にリツキシマブ治療を受けた患者の高い割合 (57.4%) が疾患の再発または進行を経験しており、これは有意に悪い PFS (17 対 3 年で 57%) および OS (38% 対 3 年で 67%) につながりました。 ) リツキシマブ未使用患者と比較して。 この観察結果は、R-ESHAP での疾患状態、年齢調整された国際予後指標 (IPI)、R-ESHAP への反応など、これらの転帰に影響を与える他の予後因子とは無関係でした。 再発または難治性の DLBCL 患者 396 人を対象に R-ICE と R-DHAP を比較した CORAL ランダム化試験の結果から、サルベージ療法前のリツキシマブへの曝露が予後不良と関連していることが確認されました。 リツキシマブ未治療患者の奏効率は 83%、3 年無イベント生存率 (EFS) は 47% であったのに対し、リツキシマブ治療を受けた患者の奏効率は 51%、EFS は 21% でした。

これらの結果は、DLBCL で非常に効果的なリツキシマブを含む一次療法を使用すると、難治性または再発した患者の救済がより困難になることを示唆しています。 したがって、これらの患者には、新しい薬剤を組み込んだ前向き研究が必要です。

レナリドミド:

サリドマイドの類似体であるレナリドマイドは、通常サリドマイドの用量制限である重大な傾眠、便秘、および神経障害を引き起こさないように思われる有望な新しい治療薬です。 レナリドマイドの作用機序には、免疫調節、抗腫瘍、抗血管新生、および赤血球生成促進の特性が含まれると仮定されています。 前臨床および臨床観察は、レナリドマイドが腫瘍微小環境におけるさまざまな重要な生存促進サイトカインの産生をダウンレギュレートすると同時に、T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞を介した抗腫瘍応答の活性化を促進することを示しています。 進行性リンパ腫では、レナリドマイドは、p21 や SPARC などの細胞周期調節因子の発現を増強することで抗増殖活性を発揮し、G1 細胞周期停止、カスパーゼ活性化、およびアポトーシスを誘導することが示されました。

最近の第 II 相多施設試験では、再発性または難治性の侵攻性 NHL (びまん性大細胞型 B 細胞、濾胞中心グレード 3、マントル細胞、および形質転換リンパ腫) の 49 人の患者が、1 日目から 21 日目に 1 日 1 回 25 mg の経口レナリドミド単剤療法を受けました。病気の進行または不耐症になるまで、28日ごとに52週間。 最も一般的な組織型は、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫でした。 年齢の中央値は 65 歳 (範囲: 23 ～ 86 歳) でした。 患者は、中央値で 4 つの以前の治療レジメンを受けていました。 56%が最後の治療に抵抗性で、29%が以前にASCTを受けていました。 49 人の治療を受けた患者で 35% の客観的奏効率が観察され、これには 12% の完全奏効/未確認の完全奏効が含まれます。 テストされた各攻撃的な組織学的サブタイプで応答が観察されました (DLBCL 患者の ORR は 19%)。 最初の評価で病状が安定しているか部分奏効を示していた患者のうち、25%が治療を継続することで改善しました。 推定奏効期間の中央値は 6.2 か月、PFS の中央値は 4.0 か月でした。 最も一般的なグレード 4 の有害事象は、好中球減少症 (8.2%) と血小板減少症 (8.2%) でした。最も一般的なグレード 3 の有害事象は、好中球減少症 (24.5%)、白血球減少症 (14.3%)、および血小板減少症 (12.2%) でした。 この研究の結果は、レナリドミドの単剤療法が、再発または難治性の侵攻性 NHL において有効であり、副作用が管理可能であることを示しています。

レナリドミド単剤の確認国際第 II 相試験 (NHL-003) が、少なくとも 1 回の前治療を受け、測定可能な疾患を有する再発/難治性の侵攻性 NHL 患者に対して実施されました。 患者は、28 日サイクルごとに 1 日目から 21 日目まで 1 日 1 回 25 mg の経口レナリドミドを投与され、疾患の進行または毒性が現れるまで治療を継続しました。 217 人の患者が登録され、レナリドミドの投与を受けました。 ORR は 35% (77/217)、CR は 13% (29/217)、PR は 22% (48/217)、安定した疾患は 21% (45/217) でした。 DLBCL の ORR は 28% (30/108)、マントル細胞リンパ腫で 42% (24/57)、グレード 3 の濾胞性リンパ腫で 42% (8/19)、末梢性 T で 45% (15/33) でした。 -細胞性リンパ腫。 217 人の患者全員の無増悪生存期間の中央値は 3.7 か月でした [95% 信頼区間 (CI) 2.7-5.1]。 77 人の応答者について、応答期間の中央値は 10.6 か月続きました (95% CI 7.0-NR)。 CR を達成した 29 人の患者と、濾胞性リンパ腫 (FL)-III またはマントル細胞リンパ腫 (MCL) の応答患者では、奏効期間の中央値に達しませんでした。 最も一般的な有害事象は、骨髄抑制であり、グレード 4 の好中球減少症と血小板減少症がそれぞれ 17% と 6% であった。

これらの第 II 相試験の結果は、再発性または難治性の進行性 NHL 患者における経口レナリドミド単剤療法の有効性を示しており、進行性 NHL 患者の治療におけるレナリドミド単独療法または併用療法のさらなる調査が必要です。 最近、レナリドマイド（最大耐量 [MTD] 20 mg/日、28 日間のうち 21 日間）とリツキシマブを併用すると、再発または難治性のマントル細胞リンパ腫において良好な毒性プロファイルを示す強い奏効率が得られることが報告されました。 多発性骨髄腫 (MM) 患者では、メルファランとプレドニゾン (MTD 10 mg/日、4 ～ 6 週間ごとに 21 日間)、ドキソルビシンとデキサメタゾン (MTD 25 mg /日、G コロニー刺激因子 (CSF)、28 日のうち 21 日)、またはドキソルビシン、ビンクリスチン、およびデキサメタゾン (MTD 10 mg/日、4 ～ 6 週間ごとに 21 日)。 これらの組み合わせは、MM 患者に実質的な耐久性を備えた高品質の応答のかなりの割合を提供し、いくつかのよく知られた予後不良因子を克服します。 第 1 相試験では、侵攻性 B 細胞リンパ腫の初期化学療法において、レナリドマイドを R-CHOP (R2CHOP) と安全に併用できることが示されました。 進行中の第 2 相試験の予備結果は、リツキシマブ、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（RCHOP）にレナリドミドを追加することで、結果に対する非胚中心 B 細胞（GCB）表現型の予後への悪影響を克服できることを示唆しています。

したがって、非盲検、無作為化、多施設、用量漸増、第 I 相試験を提案し、再発または難治性の患者に対する救援療法としての R-ESHAP とレナリドマイドの併用の安全性と最大耐量を調査します。びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫の候補を幹細胞移植へ。 以前の研究で示されているように、毒性の主な形態として血液毒性が予想されます。 また、レナリドマイド治療が幹細胞動員に及ぼす可能性のある悪影響も考慮に入れる必要があります。 MM 患者では、以前のレナリドミド療法は、フィルグラスチムによる幹細胞動員の失敗率が高いことに関連しています。 これらの患者では、通常、化学療法とフィルグラスチムによる再動員が成功します。

R-ESHAP とレナリドマイドの組み合わせの最大耐用量を選択した後、LR-ESHAP の ORR を評価するために、研究のフェーズ 2 を実施します。

部分的なデータ検証が実行されます。 臨床研究機関 (Dynamic Sc​​ience S.L) の標準操作手順書を使用して、臨床試験を管理します。

カテゴリ変数は、95% の信頼区間を含む絶対頻度および相対頻度で示されました。

連続変数の説明には、平均値、標準偏差、中央値、最頻値、最小値、最大値が使用され、有効な値の総数が含まれます。

患者のサブグループを比較する場合、調査中の変数の特性として、量的変数パラメトリック検定またはノンパラメトリックに使用されます。 質的変数については、カイ二乗検定を使用します。

統計分析は、Statistical Analysis System (SAS) パッケージ バージョン 9.1 以降を使用して計画されました。