Badanie kliniczne mające na celu określenie dawki, bezpieczeństwa i skuteczności lenalidomidu i rytuksymabu (LR)-ESHAP u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B

Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) jest najczęstszym podtypem chłoniaka nieziarniczego (NHL), stanowiącym około 30% nowych przypadków. Wyniki leczenia DLBCL uległy znacznej poprawie po wprowadzeniu rytuksymabu (R) do schematów leczenia podobnych do CHOP, opartych na antracyklinach, i obecnie jest to standard postępowania. Niemniej jednak, nawet przy obecnym leczeniu podobnym do R-CHOP, około 30-40% pacjentów ostatecznie dozna nawrotu lub progresji.

Do tej pory terapia wysokodawkowa (HDT), po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), jest leczeniem referencyjnym dla pacjentów z nawracającym lub pierwotnie opornym na leczenie agresywnym NHL z komórek B, pod warunkiem, że choroba jest wrażliwa na chemioterapię drugiego rzutu. Wśród pacjentów z chorobą chemiowrażliwą stan remisji w momencie przeszczepu ma istotny wpływ na wynik, ponieważ pacjenci w całkowitej remisji (CR) przed HDT osiągają lepsze długoterminowe przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) niż pacjenci, którzy przechodzą przeszczep w częściowej remisji ( PR). Standardowa chemioterapia ratunkowa w przypadku agresywnego chłoniaka nie istnieje. Powszechnie stosowane schematy drugiego rzutu obejmują deksametazon, cytarabinę, cisplatynę (DHAP), ESHAP (etopozyd, metyloprednizon, cytarabina, cisplatyna), mini-BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina, melfalan) i ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd). Te schematy dają ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) na poziomie około 60%, a współczynniki CR wynoszące od 25% do 35%. Potrzebne są bardziej skuteczne schematy ratunkowe, aby zmaksymalizować liczbę pacjentów z CR przed ASCT.

Coraz więcej dowodów sugeruje, że rytuksymab dodany do chemioterapii ratunkowej poprawia wskaźniki odpowiedzi i wyniki w nawrotowym DLBCL. W niedawnym randomizowanym badaniu III fazy skuteczność dodania rytuksymabu do schematu DHAP-VIM-DHAP oceniano u 239 pacjentów nieleczonych wcześniej rytuksymabem z nawracającym lub pierwotnie opornym na leczenie agresywnym klastrem różnicowania 20 (CD20)+ z komórek B. U 225 ocenianych pacjentów dodanie rytuksymabu do chemioterapii drugiego rzutu spowodowało istotną poprawę ORR (75% versus 54%, p=0,01) i PFS (52% versus 31% po dwóch latach, p<0,002) . Inne małe badania fazy II (z udziałem 35-55 pacjentów) oceniające rytuksymab w połączeniu z ICE, DHAP lub EPOCH również wykazały zachęcające wyniki. Jednak pacjenci w tych badaniach nie byli wcześniej narażeni na rytuksymab, podczas gdy obecnie prawie wszyscy pacjenci z agresywnym NHL z komórek B otrzymują rytuksymab w połączeniu z chemioterapią pierwszego rzutu.

W niedawnym wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym przeanalizowaliśmy wpływ wcześniejszej ekspozycji na rytuksymab na wskaźniki odpowiedzi i wyniki u 163 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL, którzy otrzymali Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) jako terapię ratunkową mającą na celu wyleczenie. W tym badaniu wcześniejsza ekspozycja na rytuksymab nie miała niezależnego wpływu na odsetek odpowiedzi na R-ESHAP. Jednak u dużego odsetka (57,4%) pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie rytuksymabem, doszło do nawrotu lub progresji choroby, co przełożyło się na znacznie gorszy PFS (17 vs 57% po 3 latach) i OS (38% vs 67% po 3 latach ) w porównaniu z pacjentami nieleczonymi wcześniej rytuksymabem. Ta obserwacja była niezależna od innych czynników prognostycznych, które miały wpływ na te wyniki, takich jak stan choroby w R-ESHAP, dostosowany do wieku Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (IPI) lub odpowiedź na R-ESHAP. Wyniki randomizowanego badania CORAL porównującego R-ICE z R-DHAP u 396 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL potwierdziły, że ekspozycja na rytuksymab przed terapią ratunkową wiąże się z gorszym rokowaniem. Pacjenci nieleczeni wcześniej rytuksymabem mieli 83% wskaźnika odpowiedzi i 47% 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) w porównaniu z 51% odsetkiem odpowiedzi i 21% EFS u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie rytuksymabem.

Wyniki te sugerują, że zastosowanie wysoce skutecznej terapii podstawowej zawierającej rytuksymab w DLBCL utrudnia ratowanie pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dlatego dla tych pacjentów potrzebne są badania prospektywne obejmujące nowe środki.

Lenalidomid:

Lenalidomid, analog talidomidu, jest obiecującym nowym środkiem terapeutycznym, który nie wydaje się powodować znaczącej senności, zaparć i neuropatii, które zwykle ograniczają dawkę talidomidu. Postawiono hipotezę, że mechanizm działania lenalidomidu obejmuje właściwości immunomodulujące, przeciwnowotworowe, przeciwangiogenne i proerytropoetyczne. Obserwacje przedkliniczne i kliniczne wykazały, że lenalidomid zmniejsza produkcję różnych krytycznych cytokin prosurvivalowych w mikrośrodowisku guza, jednocześnie promując aktywację odpowiedzi przeciwnowotworowej, w której pośredniczą komórki T i komórki NK. Wykazano, że w agresywnych chłoniakach lenalidomid wywiera działanie antyproliferacyjne poprzez zwiększanie ekspresji regulatorów cyklu komórkowego, w tym p21 i SPARC, w celu indukowania zatrzymania cyklu komórkowego G1, aktywacji kaspazy i apoptozy.

W niedawnym wieloośrodkowym badaniu II fazy 49 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie agresywnym NHL (rozlany duży limfocyt B, ośrodek pęcherzykowy stopnia 3, chłoniak z komórek płaszcza i transformowane chłoniaki) otrzymało doustną monoterapię lenalidomidem w dawce 25 mg raz na dobę w dniach od 1 do 21, co 28 dni przez 52 tygodnie, aż do progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji. Najczęstszą histologią był rozlany chłoniak z dużych komórek B. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: od 23 do 86 lat). Pacjenci otrzymali medianę czterech wcześniejszych schematów leczenia; 56% było opornych na ostatnią terapię, a 29% przeszło wcześniej ASCT. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wynoszący 35% zaobserwowano u 49 leczonych pacjentów, w tym odsetek całkowitej odpowiedzi/niepotwierdzonej całkowitej odpowiedzi wynoszący 12%. Odpowiedzi obserwowano w każdym badanym agresywnym podtypie histologicznym (19% ORR u pacjentów z DLBCL). Spośród pacjentów ze stabilną chorobą lub częściową odpowiedzią w pierwszej ocenie, 25% poprawiło się w miarę kontynuacji leczenia. Szacunkowa mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,2 miesiąca, a mediana PFS 4,0 miesiące. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi 4. stopnia były neutropenia (8,2%) i trombocytopenia (8,2%); najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3. stopnia były neutropenia (24,5%), leukopenia (14,3%) i trombocytopenia (12,2%). Wyniki tego badania pokazują, że monoterapia lenalidomidem jest aktywna w nawrotowym lub opornym na leczenie agresywnym NHL, z możliwymi do opanowania działaniami niepożądanymi.

Przeprowadzono potwierdzające międzynarodowe badanie fazy II (NHL-003) lenalidomidu stosowanego w monoterapii u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie agresywnym NHL, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie i mieli mierzalną chorobę. Pacjenci otrzymywali doustnie 25 mg lenalidomidu raz dziennie w dniach 1-21 każdego 28-dniowego cyklu i kontynuowali leczenie do progresji choroby lub wystąpienia toksyczności. Do badania włączono 217 pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid. ORR wyniósł 35% (77/217), z 13% (29/217) CR, 22% (48/217) PR i 21% (45/217) ze stabilizacją choroby. ORR dla DLBCL wyniósł 28% (30/108), 42% (24/57) dla chłoniaka z komórek płaszcza, 42% (8/19) dla chłoniaka grudkowego 3. stopnia i 45% (15/33) dla T obwodowego -chłoniak komórkowy. Mediana czasu przeżycia bez progresji dla wszystkich 217 pacjentów wyniosła 3,7 miesiąca [95% przedział ufności (CI) 2,7-5,1]. W przypadku 77 osób, które odpowiedziały na leczenie, mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 10,6 miesiąca (95% CI 7,0-NR). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta u 29 pacjentów, którzy osiągnęli CR oraz u pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL)-III lub chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), którzy uzyskali odpowiedź na leczenie. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była mielosupresja z neutropenią 4. stopnia i trombocytopenią odpowiednio u 17% i 6%. Wyniki tego międzynarodowego badania potwierdzają, że lenalidomid jest aktywny u wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL z możliwymi do opanowania działaniami niepożądanymi.

Wyniki tych badań fazy II wykazują aktywność doustnej monoterapii lenalidomidem u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie agresywnym NHL i uzasadniają dalsze badania nad terapią lenalidomidem, pojedynczo lub w skojarzeniu, w leczeniu pacjentów z agresywnym NHL. Niedawno doniesiono, że lenalidomid stosowany w skojarzeniu (maksymalna tolerowana dawka [MTD] 20 mg/dobę, 21 z 28 dni) i rytuksymab dają silny odsetek odpowiedzi w nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniaku z komórek płaszcza, z korzystnym profilem toksyczności. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w kilku badaniach fazy 1/2 oceniano lenalidomid w skojarzeniu z chemioterapią, takimi jak melfalan i prednizon (MTD 10 mg/dobę, 21 dni co 4 do 6 tygodni), doksorubicyna i deksametazon (MTD 25 mg dziennie z czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii G (CSF), 21 z 28 dni) lub doksorubicyną, winkrystyną i deksametazonem (MTD 10 mg/dobę, 21 dni co 4 do 6 tygodni). Te kombinacje zapewniają znaczną część wysokiej jakości odpowiedzi o znacznej trwałości u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i pokonują kilka dobrze znanych niekorzystnych czynników prognostycznych. Badanie fazy 1 wykazało, że lenalidomid można bezpiecznie łączyć z R-CHOP (R2CHOP) we wstępnej chemioterapii agresywnych chłoniaków z komórek B. Wstępne wyniki trwającej fazy 2 sugerują, że dodanie lenalidomidu do rytuksymabu, cyklofosfamidu, adriamycyny, winkrystyny ​​i prednizonu (RCHOP) może przezwyciężyć negatywny wpływ prognostyczny fenotypu komórek B bez komórek rozrodczych (GCB) na wynik.

W związku z tym proponujemy otwarte, nierandomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy I z rosnącą dawką, w celu zbadania bezpieczeństwa i maksymalnej tolerowanej dawki kombinacji R-ESHAP z lenalidomidem jako terapii ratunkowej dla pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie kandydatów na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B do przeszczepu komórek macierzystych. Oczekujemy toksyczności hematologicznej jako głównej formy toksyczności, jak wykazano w poprzednich badaniach. Należy również wziąć pod uwagę możliwy niekorzystny wpływ leczenia lenalidomidem na mobilizację komórek macierzystych. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim wcześniejsze leczenie lenalidomidem wiązało się z wysokim odsetkiem niepowodzeń w mobilizacji komórek macierzystych za pomocą filgrastymu. Remobilizacja za pomocą chemioterapii i filgrastymu jest zwykle skuteczna u tych pacjentów.

Po wybraniu maksymalnej tolerowanej dawki kombinacji R-ESHAP z lenalidomidem zostanie przeprowadzona II faza badania w celu oceny ORR LR-ESHAP.

Przeprowadzona zostanie częściowa weryfikacja danych. Do zarządzania badaniem klinicznym zostaną wykorzystane standardowe procedury operacyjne Organizacji Badań Klinicznych (Dynamic Science S.L).

Zmienne kategoryczne przedstawiono według częstości bezwzględnych i względnych, z uwzględnieniem przedziału ufności 95%.

Do opisu zmiennych ciągłych wykorzystamy średnią, odchylenie standardowe, medianę, modę, minimum i maksimum, w tym całkowitą liczbę ważnych wartości.

W przypadku porównywania podgrup pacjentów dla zmiennych ilościowych zastosowane zostaną testy parametryczne lub nieparametryczne jako charakterystyki badanych zmiennych. Dla zmiennych jakościowych zastosowany zostanie test chi-kwadrat.

Analiza statystyczna została zaplanowana przy użyciu pakietu Statistical Analysis System (SAS) w wersji 9.1 lub nowszej.