Klinisk studie for å bestemme dose, sikkerhet og effekt eller lenalidomid og rituximab (LR)-ESHAP hos pasienter med diffust stort B-cellet lymfom

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er den hyppigste subtypen av non-Hodgkins lymfom (NHL), og utgjør omtrent 30 % av nye tilfeller. Behandlingsresultater av DLBCL har forbedret seg betydelig etter introduksjonen av rituximab (R) i CHOP-lignende, antracyklinbaserte behandlingsplaner, og det er nå standardbehandling. Likevel, selv med dagens R-CHOP-lignende behandling, vil omtrent 30-40 % av pasientene til slutt få tilbakefall eller progresjon.

Til dags dato er høydoseterapi (HDT) etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) referansebehandlingen for pasienter med residiverende eller primær refraktær aggressiv B-celle NHL, forutsatt at sykdommen er følsom for andrelinjekjemoterapi. Blant pasienter med kjemosensitiv sykdom har remisjonsstatus ved transplantasjon en betydelig innvirkning på utfallet, fordi pasienter i fullstendig remisjon (CR) før HDT oppnår bedre langsiktig progresjonsfri overlevelse (PFS) enn pasienter som gjennomgår transplantasjon i delvis remisjon ( PR). Standard salvage kjemoterapi for aggressivt lymfom eksisterer ikke. Vanlige andrelinjeregimer inkluderer deksametason, cytarabin, cisplatin (DHAP), ESHAP (etoposid, metylprednison, cytarabin, cisplatin), mini-BEAM (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan) og ICE (ifosfamid, etopplatoside). Disse regimene gir en total responsrate (ORR) på rundt 60 %, og CR-rater på 25 % til 35 %. Mer effektive bergingsregimer er nødvendig for å maksimere antall pasienter i CR før ASCT.

Økende bevis tyder på at rituximab lagt til bergingskjemoterapi forbedrer responsrater og resultater ved residiverende DLBCL. I en nylig randomisert fase 3-studie ble effekten av å legge til rituximab til DHAP-VIM-DHAP-regimet testet hos 239 rituximab-naive pasienter med residiverende eller primær refraktær aggressiv cluster of differentiation 20 (CD20)+ B-celle NHL. Hos 225 evaluerbare pasienter resulterte tillegg av rituximab til andrelinjekjemoterapi i en signifikant forbedring av ORR (75 % versus 54 %, p=.01) og PFS (52 % versus 31 % etter to år, p<.002) . Andre små fase II-studier (med et område på 35-55 pasienter) som undersøker rituximab i kombinasjon med ICE, DHAP eller EPOCH har også vist oppmuntrende resultater. Pasientene i disse studiene hadde imidlertid ikke tidligere vært eksponert for rituximab, mens i dag får nesten alle pasienter med aggressiv B-celle NHL rituximab kombinert med førstelinjekjemoterapi.

I en nylig multisenter retrospektiv studie analyserte vi påvirkningen av tidligere eksponering for rituximab på responsrater og utfall hos 163 pasienter med residiverende eller refraktær DLBCL som fikk Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) som bergingsterapi med et kurativt formål. I denne studien hadde ikke tidligere eksponering for rituximab en uavhengig effekt på responsraten på R-ESHAP. Imidlertid opplevde en høy andel (57,4 %) av pasientene som hadde mottatt rituximab-behandling tilbakefall eller progresjon av sykdommen, som ble oversatt til en betydelig dårligere PFS (17 v 57 % etter 3 år) og OS (38 % v 67 % etter 3 år) ) sammenlignet med rituximab-naive pasienter. Denne observasjonen var uavhengig av andre prognostiske faktorer med innvirkning på disse utfallene, slik som sykdomsstatus ved R-ESHAP, aldersjustert International Prognostic Index (IPI) eller respons på R-ESHAP. Resultatene fra den randomiserte CORAL-studien som sammenlignet R-ICE med R-DHAP hos 396 pasienter med residiverende eller refraktær DLBCL bekreftet at eksponering for rituximab før salvage-terapi er assosiert med et dårligere resultat. Rituximab-naive pasienter hadde en 83 % responsrate og 47 % 3-års hendelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en 51 % responsrate og 21 % EFS for pasienter som hadde mottatt tidligere rituximab-behandling.

Disse resultatene tyder på at bruk av svært effektiv rituximab-holdig primærbehandling ved DLBCL gjør det vanskeligere å redde pasienter som er refraktære eller som får tilbakefall. Derfor er det nødvendig med prospektive studier som inkluderer nye midler for disse pasientene.

Lenalidomid:

Lenalidomid, en analog av thalidomid, er et lovende nytt terapeutisk middel som ikke ser ut til å forårsake betydelig somnolens, forstoppelse og nevropati, som vanligvis er dosebegrensende for thalidomid. Det har vært antatt at virkningsmekanismen til lenalidomid inkluderer immunmodulerende, antineoplastiske, anti-angiogene og pro-erytropoietiske egenskaper. Prekliniske så vel som kliniske observasjoner viser at lenalidomid nedregulerer produksjonen av ulike kritiske prosurvival-cytokiner i tumormikromiljøet samtidig som det fremmer aktivering av T- og naturlig dreper (NK) cellemediert antitumorrespons. Ved aggressive lymfomer ble lenalidomid vist å utøve antiproliferativ aktivitet ved å øke uttrykket av cellesyklusregulatorer, inkludert p21 og SPARC, for å indusere G1-cellesyklusstans, kaspaseaktivering og apoptose.

I en nylig fase II multisenterstudie fikk 49 pasienter med residiverende eller refraktær aggressiv NHL (diffus stor B-celle, follikulært senter grad 3, mantelcelle og transformerte lymfomer) oral lenalidomid monoterapi, 25 mg én gang daglig på dag 1 til 21, hver 28. dag, i 52 uker, inntil sykdomsprogresjon eller intoleranse. Den vanligste histologien var diffust storcellet B-celle lymfom. Medianalderen var 65 år (spredning: 23 til 86). Pasientene hadde mottatt en median på fire tidligere behandlingsregimer; 56 % var refraktære til siste behandling og 29 % hadde mottatt en tidligere ASCT. En objektiv responsrate på 35 % ble observert hos 49 behandlede pasienter, inkludert 12 % full respons/ubekreftet fullstendig respons. Responser ble observert i hver aggressiv histologisk subtype som ble testet (19 % ORR hos pasienter med DLBCL). Av pasienter med stabil sykdom eller delvis respons ved første vurdering, ble 25 % bedre ved fortsatt behandling. Estimert median varighet av respons var 6,2 måneder, og median PFS var 4,0 måneder. De vanligste bivirkningene av grad 4 var nøytropeni (8,2 %) og trombocytopeni (8,2 %). de vanligste grad 3-bivirkningene var nøytropeni (24,5 %), leukopeni (14,3 %) og trombocytopeni (12,2 %). Resultatene fra denne studien viser at lenalidomid monoterapi er aktiv ved residiverende eller refraktær aggressiv NHL, med håndterbare bivirkninger.

En bekreftende internasjonal fase II-studie (NHL-003) med enkeltmiddellenalidomid ble utført for pasienter med residiverende/refraktær aggressiv NHL som hadde fått minst én tidligere behandling og hadde målbar sykdom. Pasientene fikk 25 mg oralt lenalidomid én gang daglig på dag 1-21 i hver 28-dagers syklus og fortsatte behandlingen inntil sykdomsprogresjon eller toksisitet. 217 pasienter ble registrert og fikk lenalidomid. ORR var 35 % (77/217), med 13 % (29/217) CR, 22 % (48/217) PR og 21 % (45/217) med stabil sykdom. ORR for DLBCL var 28 % (30/108), 42 % (24/57) for mantelcellelymfom, 42 % (8/19) for grad 3 follikulær lymfom og 45 % (15/33) for perifert T -cellelymfom. Median progresjonsfri overlevelse for alle 217 pasienter var 3,7 måneder [95 % konfidensintervall (KI) 2,7-5,1]. For 77 respondere varte median responsvarighet 10,6 måneder (95 % KI 7,0-NR). Median responsvarighet ble ikke nådd hos 29 pasienter som oppnådde en CR og hos responderende pasienter med follikulært lymfom (FL)-III eller mantelcellelymfom (MCL). Den vanligste bivirkningen var myelosuppresjon med grad 4 nøytropeni og trombocytopeni hos henholdsvis 17 % og 6 %. Resultatene fra denne internasjonale studien bekrefter at lenalidomid er aktivt hos tungt forbehandlede pasienter med residiverende eller refraktær DLBCL med håndterbare bivirkninger.

Resultatene fra disse fase II-studiene viser aktiviteten til oral lenalidomid monoterapi hos pasienter med residiverende eller refraktær aggressiv NHL og krever videre undersøkelse av lenalidomidbehandling, alene eller i kombinasjon, i behandlingen av pasienter med aggressiv NHL. Det ble nylig rapportert at når det brukes i kombinasjon, gir lenalidomid (maksimalt tolerert dose [MTD] 20 mg/dag, 21 av 28 dager) og rituximab en robust responsrate ved residiverende eller refraktær mantelcellelymfom, med en gunstig toksisitetsprofil. Hos pasienter med multippelt myelom (MM) har flere fase 1/2-studier evaluert lenalidomid i forbindelse med kjemoterapi, slik som melfalan og prednison (MTD 10 mg/dag, 21 dager hver 4. til 6. uke), doksorubicin og deksametason (MTD 25 mg). /dag med G-kolonistimulerende faktorer (CSF), 21 av 28 dager), eller doksorubicin, vinkristin og deksametason (MTD 10 mg/dag, 21 dager hver 4. til 6. uke). Disse kombinasjonene gir en betydelig andel av høykvalitetsresponser med betydelig holdbarhet hos pasienter med MM og overvinner flere velkjente uønskede prognostiske faktorer. En fase 1-studie viste at lenalidomid trygt kan kombineres med R-CHOP (R2CHOP) i den innledende kjemoterapien for aggressive B-celle lymfomer. Foreløpige resultater av pågående fase 2 tyder på at tillegg av lenalidomid til rituximab, cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin og prednison (RCHOP) kan overvinne den negative prognostiske effekten av fenotypen ikke-kimsenter B-celle (GCB) på resultatet.

Derfor foreslår vi en åpen, ikke-randomisert, multisenter, eskalerende dose, fase I-studie, for å undersøke sikkerheten og den maksimalt tolererte dosen av kombinasjonen R-ESHAP med lenalidomid som bergingsbehandling for pasienter med residiv eller refraktær. diffuse store B-celle lymfomkandidater til stamcelletransplantasjon. Vi forventer hematologisk toksisitet som hovedform for toksisitet, som vist i tidligere studier. Vi må også ta i betraktning mulig uheldig påvirkning av lenalidomidbehandling på stamcellemobilisering. Hos pasienter med MM har tidligere lenalidomidbehandling vært assosiert med høye forekomster av svikt i stamcellemobilisering med filgrastim. Remobilisering med kjemoterapi og filgrastim er vanligvis vellykket hos disse pasientene.

Etter valg av den maksimalt tolererte dosen av kombinasjonen R-ESHAP med lenalidomid vil en fase 2 av studien bli utført for å evaluere ORR av LR-ESHAP.

Delvis dataverifisering vil bli utført. En klinisk forskningsorganisasjon (Dynamic Science S.L) standard operasjonsprosedyrer vil bli brukt til å administrere den kliniske studien.

Kategoriske variabler ble vist ved absolutte og relative frekvenser, inkludert konfidensintervallet på 95 %.

For beskrivelsen av de kontinuerlige variablene brukes gjennomsnitt, standardavvik, median, modus, minimum og maksimum, inkludert totalt antall gyldige verdier.

I tilfelle av sammenligne undergrupper av pasienter, vil det bli brukt for kvantitative variabler parametriske tester eller ikke-parametriske som kjennetegn ved variablene som studeres. For kvalitative variabler vil det være bruk Chi-square test.

Statistisk analyse ble planlagt med pakken Statistical Analysis System (SAS) versjon 9.1 eller senere.