确定弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的剂量、安全性和有效性或来那度胺和利妥昔单抗 (LR)-ESHAP 的临床试验

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中最常见的亚型，约占新发病例的 30%。 在将利妥昔单抗 (R) 引入 CHOP 样、基于蒽环类药物的治疗方案后，DLBCL 的治疗结果得到显着改善，现在它已成为标准治疗。 然而，即使采用目前的 R-CHOP 样治疗，仍有大约 30-40% 的患者最终会复发或进展。

迄今为止，大剂量治疗 (HDT) 继以自体干细胞移植 (ASCT) 是复发性或原发性难治性侵袭性 B 细胞 NHL 患者的参考治疗方法，前提是该疾病对二线化疗敏感。 在化疗敏感疾病患者中，移植时的缓解状态对结果有显着影响，因为在 HDT 前达到完全缓解 (CR) 的患者比接受部分缓解移植的患者获得更好的长期无进展生存期 (PFS)。公共关系）。 侵袭性淋巴瘤的标准挽救化疗不存在。 常用的二线方案包括地塞米松、阿糖胞苷、顺铂（DHAP）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂）、mini-BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）和ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）。 这些方案的总缓解率 (ORR) 约为 60%，CR 率为 25% 至 35%。 需要更有效的挽救方案，以便在 ASCT 之前最大限度地增加 CR 患者的数量。

越来越多的证据表明，将利妥昔单抗添加到挽救化疗中可提高复发性 DLBCL 的反应率和结果。 在最近的一项随机 3 期研究中，在 239 名复发或原发性难治性侵袭性分化簇 20 (CD20)+ B 细胞 NHL 未接受过利妥昔单抗的患者中测试了将利妥昔单抗加入 DHAP-VIM-DHAP 方案的疗效。 在 225 名可评估的患者中，在二线化疗中加入利妥昔单抗导致 ORR（75% 对 54%，p=.01）和 PFS（两年时 52% 对 31%，p<.002）显着改善. 其他研究利妥昔单抗联合 ICE、DHAP 或 EPOCH 的小型 II 期试验（范围为 35-55 名患者）也显示出令人鼓舞的结果。 然而，这些研究中的患者既往未接触过利妥昔单抗，而目前几乎所有侵袭性 B 细胞 NHL 患者均接受利妥昔单抗联合一线化疗。

在最近的一项多中心回顾性研究中，我们分析了先前暴露于利妥昔单抗对 163 名接受利妥昔单抗-ESHAP (R-ESHAP) 作为具有治愈目的的补救治疗的复发性或难治性 DLBCL 患者的反应率和结果的影响。 在这项研究中，先前接触利妥昔单抗对 R-ESHAP 的反应率没有独立影响。 然而，接受过利妥昔单抗治疗的患者中有很大一部分 (57.4%) 经历了疾病复发或进展，这转化为 PFS（3 年时 17% vs 57%）和 OS（3 年时 38% vs 67%）明显更差) 与利妥昔单抗初治患者相比。 这一观察结果独立于对这些结果有影响的其他预后因素，例如 R-ESHAP 的疾病状态、年龄调整后的国际预后指数 (IPI) 或对 R-ESHAP 的反应。 在 396 名复发或难治性 DLBCL 患者中比较 R-ICE 和 R-DHAP 的 CORAL 随机试验的结果证实，在挽救治疗之前暴露于利妥昔单抗与更差的结果相关。 未接受过利妥昔单抗治疗的患者有 83% 的反应率和 47% 的 3 年无事件生存率 (EFS)，而之前接受过利妥昔单抗治疗的患者有 51% 的反应率和 21% 的 EFS。

这些结果表明，在 DLBCL 中使用高效的含利妥昔单抗的主要疗法会使挽救难治性或复发的患者变得更加困难。 因此，这些患者需要结合新药物的前瞻性研究。

来那度胺：

来那度胺是沙利度胺的类似物，是一种很有前途的新型治疗药物，它似乎不会引起严重的嗜睡、便秘和神经病变，而这些通常是沙利度胺的剂量限制。 据推测，来那度胺的作用机制包括免疫调节、抗肿瘤、抗血管生成和促红细胞生成特性。 临床前和临床观察表明，来那度胺下调肿瘤微环境中各种关键促存活细胞因子的产生，同时促进 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗肿瘤反应的激活。 在侵袭性淋巴瘤中，来那度胺被证明可通过增强细胞周期调节因子（包括 p21 和 SPARC）的表达来发挥抗增殖活性，从而诱导 G1 细胞周期停滞、caspase 激活和细胞凋亡。

在最近的一项 II 期多中心试验中，49 名复发或难治性侵袭性 NHL（弥漫性大 B 细胞、滤泡中心 3 级、套细胞和转化淋巴瘤）患者接受口服来那度胺单药治疗，第 1 至 21 天每天一次 25 mg，每 28 天一次，持续 52 周，直至疾病进展或不耐受。 最常见的组织学类型是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。 中位年龄为 65 岁（范围：23 至 86 岁）。 患者接受过四种先前治疗方案的中位数； 56% 的患者对上次治疗无效，29% 的患者之前接受过 ASCT。 在 49 名接受治疗的患者中观察到 35% 的客观缓解率，包括 12% 的完全缓解率/未确认的完全缓解率。 在测试的每个侵袭性组织学亚型中都观察到了反应（DLBCL 患者的 ORR 为 19%）。 在第一次评估时疾病稳定或部分反应的患者中，25% 的患者在继续治疗后有所改善。 估计的中位反应持续时间为 6.2 个月，中位 PFS 为 4.0 个月。 最常见的 4 级不良事件是中性粒细胞减少症 (8.2%) 和血小板减少症 (8.2%)；最常见的 3 级不良事件是中性粒细胞减少症 (24.5%)、白细胞减少症 (14.3%) 和血小板减少症 (12.2%)。 这项研究的结果表明，来那度胺单一疗法对复发或难治性侵袭性 NHL 有效，且副作用可控。

一项单药来那度胺的验证性国际 II 期试验 (NHL-003) 是针对复发/难治性侵袭性 NHL 患者进行的，这些患者之前至少接受过一次治疗并且患有可测量的疾病。 患者在每 28 天周期的第 1-21 天接受一次 25 mg 口服来那度胺，并持续治疗直至疾病进展或出现毒性。 217 名患者入组并接受了来那度胺治疗。 ORR 为 35% (77/217)，13% (29/217) CR，22% (48/217) PR，21% (45/217) 病情稳定。 DLBCL 的 ORR 为 28% (30/108)，套细胞淋巴瘤为 42% (24/57)，3 级滤泡性淋巴瘤为 42% (8/19)，外周 T 细胞为 45% (15/33) - 细胞淋巴瘤。 所有 217 名患者的中位无进展生存期为 3.7 个月 [95% 置信区间 (CI) 2.7-5.1]。 对于 77 名反应者，中位反应持续时间持续 10.6 个月 (95% CI 7.0-NR)。 29 名达到 CR 的患者和滤泡性淋巴瘤 (FL)-III 或套细胞淋巴瘤 (MCL) 的缓解患者未达到中位缓解持续时间。 最常见的不良事件是骨髓抑制，伴有 4 级中性粒细胞减少和血小板减少，发生率分别为 17% 和 6%。这项国际研究的结果证实，来那度胺对经过大量预治疗的复发性或难治性 DLBCL 患者有效，且副作用可控。

这些 II 期研究的结果证明了口服来那度胺单一疗法对复发性或难治性侵袭性 NHL 患者的活性，并值得进一步研究来那度胺单独或联合治疗侵袭性 NHL 患者的疗效。 最近报道，当联合使用来那度胺（最大耐受剂量 [MTD] 20 毫克/天，28 天中的 21 天）和利妥昔单抗在复发或难治性套细胞淋巴瘤中产生强大的反应率，并具有良好的毒性特征。 在多发性骨髓瘤 (MM) 患者中，多项 1/2 期试验评估了来那度胺联合化疗，例如马法兰和泼尼松（MTD 10 mg/天，每 4 至 6 周 21 天）、多柔比星和地塞米松（MTD 25 mg /天使用 G 菌落刺激因子 (CSF)，28 天中的 21 天），或多柔比星、长春新碱和地塞米松（MTD 10 毫克/天，每 4 至 6 周 21 天）。 这些组合在 MM 患者中提供了相当大比例的高质量反应和持久性，并克服了几个众所周知的不良预后因素。 一项 1 期研究表明，在侵袭性 B 细胞淋巴瘤的初始化疗中，来那度胺可以安全地与 R-CHOP (R2CHOP) 联合使用。 正在进行的第 2 阶段的初步结果表明，在利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 (RCHOP) 基础上加入来那度胺可以克服非生发中心 B 细胞 (GCB) 表型对预后的负面影响。

因此，我们提出了一项开放标签、非随机、多中心、递增剂量的 I 期试验，以研究 R-ESHAP 联合来那度胺作为复发或难治性患者挽救治疗的安全性和最大耐受剂量弥漫性大 B 细胞淋巴瘤候选干细胞移植。 正如之前的研究所示，我们预计血液学毒性是主要的毒性形式。 我们还必须考虑到来那度胺治疗对干细胞动员可能产生的不利影响。 在 MM 患者中，先前的来那度胺治疗与非格司亭干细胞动员的高失败率有关。 化疗和非格司亭的再活动通常在这些患者中是成功的。

在选择 R-ESHAP 与来那度胺组合的最大耐受剂量后，将进行第 2 阶段研究以评估 LR-ESHAP 的 ORR。

将进行部分数据验证。 临床研究组织 (Dynamic Sc​​ience S.L) 标准操作程序将用于管理临床试验。

分类变量由绝对和相对频率显示，包括 95% 的置信区间。

对于连续变量的描述，将使用均值、标准差、中位数、众数、最小值和最大值，包括有效值的总数。

在比较患者亚组的情况下，将用于定量变量参数测试或非参数作为所研究变量的特征。 对于定性变量，将使用卡方检验。

统计分析计划使用统计分析系统 (SAS) 软件包版本 9.1 或更高版本。