미만성 거대 B세포 림프종 환자의 용량, 안정성 및 효능 또는 Lenalidomide 및 Rituximab(LR)-ESHAP를 결정하기 위한 임상 시험

미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종(NHL)의 가장 흔한 하위 유형으로, 새로운 사례의 약 30%를 차지합니다. DLBCL의 치료 결과는 rituximab(R)을 CHOP 유사 안트라사이클린 기반 치료 일정에 도입한 후 크게 개선되었으며 현재 치료 표준이 되었습니다. 그럼에도 불구하고 현재의 R-CHOP 유사 치료로도 약 30-40%의 환자가 궁극적으로 재발하거나 진행합니다.

현재까지 고용량 요법(HDT)에 이은 자가 줄기 세포 이식(ASCT)은 질병이 2차 화학요법에 민감한 경우 재발성 또는 일차 불응성 공격적 B세포 NHL 환자를 위한 참조 치료법입니다. 화학민감성 질환 환자 중 이식 시 관해 상태는 결과에 상당한 영향을 미칩니다. HDT 이전에 완전 관해(CR) 상태인 환자는 부분 관해 상태로 이식을 받은 환자보다 더 나은 장기 무진행 생존(PFS)을 달성하기 때문입니다. 홍보). 공격적 림프종에 대한 표준 구제 화학 요법은 존재하지 않습니다. 일반적으로 사용되는 2차 요법에는 dexamethasone, cytarabine, cisplatin(DHAP), ESHAP(etoposide, methylprednisone, cytarabine, cisplatin), mini-BEAM(carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) 및 ICE(ifosfamide, carboplatin, etoposide)가 있습니다. 이러한 요법은 약 60%의 전체 반응률(ORR)과 25%~35%의 CR 비율을 생성합니다. ASCT 이전에 CR 환자 수를 최대화하려면 보다 효과적인 구제 요법이 필요합니다.

증가하는 증거는 구제 화학 요법에 추가된 리툭시맙이 재발된 DLBCL에서 반응률과 결과를 향상시킨다는 것을 시사합니다. 최근의 무작위 3상 연구에서 DHAP-VIM-DHAP 요법에 리툭시맙을 추가하는 효능이 재발성 또는 일차 불응성 공격적 분화 20(CD20)+ B세포 NHL 환자 239명을 대상으로 테스트되었습니다. 225명의 평가 가능한 환자에서 2차 화학요법에 리툭시맙을 추가한 결과 ORR(75% 대 54%, p=.01) 및 PFS(2년에 52% 대 31%, p<.002)가 크게 개선되었습니다. . ICE, DHAP 또는 EPOCH와 함께 리툭시맙을 조사하는 다른 소규모 2상 시험(35-55명의 환자 대상)에서도 고무적인 결과가 나타났습니다. 그러나 이 연구의 환자들은 이전에 리툭시맙에 노출된 적이 없었지만 현재는 거의 모든 공격적인 B세포 NHL 환자가 1차 화학요법과 병용된 리툭시맙을 받고 있습니다.

최근의 다기관 후향적 연구에서 치료 목적의 구제 요법으로 리툭시맙-ESHAP(R-ESHAP)를 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 163명의 반응률 및 결과에 대한 리툭시맙에 대한 사전 노출의 영향을 분석했습니다. 이 연구에서 리툭시맙에 대한 이전 노출은 R-ESHAP에 대한 반응률에 독립적인 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 이전에 리툭시맙 치료를 받은 환자의 높은 비율(57.4%)이 질병 재발 또는 진행을 경험했으며, 이로 인해 PFS(3년에 17 대 57%) 및 OS(3년에 38% 대 67%)가 상당히 악화되었습니다. ) 리툭시맙-나이브 환자와 비교. 이 관찰은 R-ESHAP에서의 질병 상태, 연령 조정 국제 예후 지수(IPI) 또는 R-ESHAP에 대한 반응과 같은 이러한 결과에 영향을 미치는 다른 예후 인자와 독립적이었습니다. 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 396명을 대상으로 R-ICE와 R-DHAP를 비교한 CORAL 무작위배정 시험 결과 구제 요법 전에 리툭시맙에 노출된 것이 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 확인했습니다. 이전에 리툭시맙 치료를 받은 환자의 반응률은 51%, 무사건 생존율(EFS)은 21%인 반면, 리툭시맙 치료 경험이 없는 환자는 반응률이 83%, 3년 무사고 생존율(EFS)이 47%였습니다.

이러한 결과는 DLBCL에서 매우 효과적인 리툭시맙 함유 1차 요법을 사용하면 불응성이거나 재발하는 환자를 구제하기가 더 어렵다는 것을 시사합니다. 따라서 이들 환자에 대한 새로운 약제를 포함하는 전향적 연구가 필요하다.

레날리도마이드:

탈리도마이드의 유사체인 레날리도마이드(lenalidomide)는 일반적으로 탈리도마이드에 대해 용량 제한이 있는 현저한 졸음, 변비 및 신경병증을 유발하지 않는 것으로 보이는 유망한 새로운 치료제입니다. 레날리도마이드의 작용 기전에는 면역조절, 항종양, 항혈관형성 및 적혈구 생성 촉진 특성이 포함된다는 가설이 제기되었습니다. 전임상 및 임상 관찰 결과 레날리도마이드가 종양 미세 환경에서 다양한 중요한 생존 촉진 사이토카인의 생성을 하향 조절하는 동시에 T 및 자연 살해(NK) 세포 매개 항종양 반응의 활성화를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 공격성 림프종에서 lenalidomide는 p21 및 SPARC를 비롯한 세포 주기 조절인자의 발현을 강화하여 G1 세포 주기 정지, 카스파제 활성화 및 세포자멸사를 유도함으로써 항증식 활성을 발휘하는 것으로 나타났습니다.

최근의 2상 다기관 시험에서 재발성 또는 불응성 공격적 NHL(미만성 거대 B 세포, 여포 중심 등급 3, 맨틀 세포 및 형질전환 림프종) 환자 49명이 1일에서 21일까지 1일 1회 25mg의 경구용 레날리도마이드 단일 요법을 받았습니다. 28일마다, 52주 동안, 질병이 진행되거나 내성이 생길 때까지. 가장 흔한 조직학은 미만성 거대 B 세포 림프종이었습니다. 평균 연령은 65세(범위: 23~86세)였습니다. 환자들은 4가지 이전 치료 요법의 중앙값을 받았습니다. 56%는 마지막 치료에 반응하지 않았고 29%는 이전 ASCT를 받았습니다. 치료를 받은 환자 49명에서 35%의 객관적 반응률이 관찰되었으며, 여기에는 완전 반응/확인되지 않은 완전 반응 비율 12%가 포함됩니다. 테스트된 각 공격적인 조직학적 하위 유형에서 반응이 관찰되었습니다(DLBCL 환자에서 19% ORR). 첫 번째 평가에서 안정적인 질병 또는 부분 반응을 보인 환자 중 25%는 지속적인 치료로 개선되었습니다. 예상 반응 지속 기간 중앙값은 6.2개월이었고 PFS 중앙값은 4.0개월이었습니다. 가장 흔한 4등급 이상반응은 호중구감소증(8.2%)과 혈소판감소증(8.2%)이었다. 가장 흔한 3등급 부작용은 호중구 감소증(24.5%), 백혈구 감소증(14.3%) 및 혈소판 감소증(12.2%)이었습니다. 이 연구의 결과는 레날리도마이드 단독요법이 관리 가능한 부작용과 함께 재발성 또는 불응성 공격적 NHL에서 활성임을 보여줍니다.

단일 제제 레날리도마이드의 확증적 국제 2상 시험(NHL-003)이 적어도 한 번의 이전 치료를 받았고 측정 가능한 질병이 있는 재발성/불응성 공격적 NHL 환자를 대상으로 수행되었습니다. 환자들은 매 28일 주기의 1-21일에 1일 1회 25mg 경구용 레날리도마이드를 투여받았고 질병 진행 또는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다. 217명의 환자가 등록하여 레날리도마이드를 투여 받았습니다. ORR은 35%(77/217), CR이 13%(29/217), PR이 22%(48/217), 안정 질환이 21%(45/217)였습니다. DLBCL의 ORR은 28%(30/108), 맨틀 세포 림프종의 경우 42%(24/57), 3등급 여포성 림프종의 경우 42%(8/19), 말초 T의 경우 45%(15/33)였습니다. - 세포 림프종. 전체 217명의 환자에 대한 무진행 생존 중앙값은 3.7개월이었습니다[95% 신뢰 구간(CI) 2.7-5.1]. 응답자 77명의 응답 기간 중앙값은 10.6개월(95% CI 7.0-NR)이었습니다. CR을 달성한 29명의 환자와 여포성 림프종(FL)-III 또는 맨틀 세포 림프종(MCL)이 있는 반응 환자에서 중간 반응 기간에 도달하지 못했습니다. 가장 흔한 부작용은 4등급 호중구감소증과 혈소판감소증이 각각 17%와 6%인 골수억제였습니다. 이 국제 연구의 결과는 레날리도마이드가 사전 치료를 많이 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서 활성이 있으며 관리 가능한 부작용이 있음을 확인했습니다.

이러한 2상 연구의 결과는 재발성 또는 불응성 공격적 NHL 환자에서 경구용 레날리도마이드 단일 요법의 활성을 입증하고 공격적 NHL 환자 치료에서 레날리도마이드 단독 또는 병용 요법에 대한 추가 조사를 보증합니다. 레날리도마이드(최대 내약 용량[MTD] 20mg/일, 21/28일)와 리툭시맙을 병용했을 때 재발성 또는 불응성 맨틀 세포 림프종에서 호의적인 독성 프로필과 함께 강력한 반응률을 나타내는 것으로 최근 보고되었습니다. 다발성 골수종(MM) 환자에서 여러 1/2상 시험에서 레날리도마이드를 화학요법과 함께 평가했습니다. G-콜로니 자극 인자(CSF), 28일 중 21일), 또는 독소루비신, 빈크리스틴 및 덱사메타손(MTD 10mg/일, 4~6주마다 21일). 이러한 조합은 MM 환자에서 상당한 내구성을 가진 고품질 반응의 상당 부분을 제공하고 잘 알려진 몇 가지 불리한 예후 인자를 극복합니다. 1상 연구에서는 레날리도마이드가 공격적인 B세포 림프종에 대한 초기 화학 요법에서 R-CHOP(R2CHOP)와 안전하게 결합될 수 있음을 보여주었습니다. 진행 중인 2상 예비 결과는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴 및 프레드니손(RCHOP)에 레날리도마이드를 추가하면 결과에 대한 비배아 중심 B 세포(GCB) 표현형의 부정적인 예후 영향을 극복할 수 있음을 시사합니다.

따라서 우리는 재발 또는 불응성 환자를 위한 구제 요법으로 R-ESHAP와 레날리도마이드의 조합의 안전성과 최대 허용 용량을 조사하기 위해 공개 라벨, 비무작위, 다기관, 증량 용량, 1상 시험을 제안합니다. 거대 B 세포 림프종 후보를 줄기 세포 이식으로 확산. 우리는 이전 연구에서 나타난 바와 같이 혈액학적 독성을 독성의 주요 형태로 예상합니다. 우리는 또한 줄기 세포 동원에 대한 lenalidomide 치료의 가능한 악영향을 고려해야 합니다. MM 환자에서 이전 레날리도마이드 요법은 필그라스팀을 사용한 줄기 세포 동원의 높은 실패율과 관련이 있습니다. 화학요법 및 필그라스팀을 사용한 재가동은 일반적으로 이러한 환자에서 성공적입니다.

레날리도마이드와 R-ESHAP 조합의 최대 내약 용량을 선택한 후 LR-ESHAP의 ORR을 평가하기 위해 연구의 2상을 수행할 것입니다.

부분 데이터 확인이 수행됩니다. 임상 연구 조직(Dynamic Science S.L) 표준 운영 절차를 사용하여 임상 시험을 관리합니다.

범주형 변수는 95%의 신뢰 구간을 포함하여 절대 및 상대 빈도로 표시되었습니다.

연속 변수의 설명을 위해 유효한 값의 총 수를 포함하여 평균, 표준 편차, 중앙값, 모드, 최소값 및 최대값을 사용합니다.

환자의 하위 그룹을 비교하는 경우 연구 중인 변수의 특성으로 양적 변수 파라메트릭 테스트 또는 비모수 테스트에 사용됩니다. 질적 변수의 경우 카이제곱 검정을 사용합니다.

SAS(Statistical Analysis System) 패키지 버전 9.1 이상을 사용하여 통계 분석을 계획했습니다.