Klinisk forsøg til bestemmelse af dosis, sikkerhed og effektivitet eller lenalidomid og rituximab (LR)-ESHAP hos patienter med diffust stort B-cellet lymfom

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er den hyppigste undertype af non-Hodgkins lymfom (NHL), der omfatter cirka 30 % af nye tilfælde. Behandlingsresultater af DLBCL er væsentligt forbedret efter introduktionen af ​​rituximab (R) i CHOP-lignende, antracyklin-baserede behandlingsskemaer, og det er nu standardbehandling. Ikke desto mindre, selv med den nuværende R-CHOP-lignende behandling, vil cirka 30-40 % af patienterne i sidste ende få tilbagefald eller udvikle sig.

Hidtil er højdosisterapi (HDT) efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) referencebehandlingen for patienter med recidiverende eller primær refraktær aggressiv B-celle NHL, forudsat at sygdommen er følsom over for andenlinjekemoterapi. Blandt patienter med kemosensitiv sygdom har remissionsstatus ved transplantation en væsentlig indflydelse på resultatet, fordi patienter i fuldstændig remission (CR) før HDT opnår bedre langsigtet progressionsfri overlevelse (PFS) end patienter, der gennemgår transplantation i delvis remission ( PR). Standard redningskemoterapi for aggressivt lymfom eksisterer ikke. Almindeligt anvendte andenlinjebehandlinger omfatter dexamethason, cytarabin, cisplatin (DHAP), ESHAP (etoposid, methylprednison, cytarabin, cisplatin), mini-BEAM (carmustin, etoposid, cytarabin, melphalan) og ICE (ifosfamid, etopoplatin). Disse regimer giver en samlet responsrate (ORR) på omkring 60 % og CR-rater på 25 % til 35 %. Mere effektive redningsregimer er nødvendige for at maksimere antallet af patienter i CR før ASCT.

Stigende evidens tyder på, at rituximab tilføjet til redningskemoterapi forbedrer responsrater og resultater ved recidiverende DLBCL. I et nyligt randomiseret fase 3-studie blev effektiviteten af ​​at tilføje rituximab til DHAP-VIM-DHAP-kuren testet hos 239 rituximab-naive patienter med recidiverende eller primær refraktær aggressiv cluster of differentiation 20 (CD20)+ B-celle NHL. Hos 225 evaluerbare patienter resulterede tilføjelsen af ​​rituximab til andenlinjekemoterapi i en signifikant forbedring af ORR (75 % versus 54 %, p=.01) og PFS (52 % versus 31 % efter to år, p<.002) . Andre små fase II forsøg (med en række 35-55 patienter), der undersøger rituximab i kombination med ICE, DHAP eller EPOCH, har også vist opmuntrende resultater. Patienterne i disse undersøgelser havde dog ikke tidligere været eksponeret for rituximab, mens næsten alle patienter med aggressiv B-celle NHL på nuværende tidspunkt får rituximab kombineret med førstelinje kemoterapi.

I et nyligt multicenter retrospektivt studie analyserede vi indflydelsen af ​​tidligere eksponering for rituximab på responsrater og resultater hos 163 patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL, som modtog Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) som salvage-terapi med et helbredende formål. I denne undersøgelse havde tidligere eksponering for rituximab ikke en uafhængig effekt på responsraten på R-ESHAP. Imidlertid oplevede en høj andel (57,4 %) af patienter, der havde modtaget tidligere rituximab-behandling, sygdomstilbagefald eller progression, hvilket blev oversat til en signifikant værre PFS (17 mod 57 % efter 3 år) og OS (38 % mod 67 % efter 3 år) ) sammenlignet med rituximab-naive patienter. Denne observation var uafhængig af andre prognostiske faktorer med indvirkning på disse resultater, såsom sygdomsstatus ved R-ESHAP, aldersjusteret International Prognostic Index (IPI) eller respons på R-ESHAP. Resultaterne af det randomiserede CORAL-studie, der sammenlignede R-ICE med R-DHAP hos 396 patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL, bekræftede, at eksponering for rituximab før salvage-terapi er forbundet med et værre resultat. Rituximab-naive patienter havde en 83 % responsrate og 47 % 3-års hændelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en 51 % responsrate og 21 % EFS for patienter, der havde modtaget tidligere rituximab-behandling.

Disse resultater tyder på, at brugen af ​​yderst effektiv rituximab-holdig primær terapi i DLBCL gør det sværere at redde patienter, der er refraktære eller som får tilbagefald. Der er således behov for prospektive undersøgelser, der inkorporerer nye midler til disse patienter.

Lenalidomid:

Lenalidomid, en analog af thalidomid, er et lovende nyt terapeutisk middel, der ikke ser ud til at forårsage signifikant døsighed, forstoppelse og neuropati, som normalt er dosisbegrænsende for thalidomid. Det er blevet antaget, at virkningsmekanismen for lenalidomid omfatter immunmodulerende, antineoplastiske, anti-angiogene og pro-erytropoietiske egenskaber. Prækliniske såvel som kliniske observationer viser, at lenalidomid nedregulerer produktionen af ​​forskellige kritiske prosurvival cytokiner i tumormikromiljøet, mens det samtidig fremmer aktivering af T- og naturlig dræber (NK) cellemedieret antitumorrespons. I aggressive lymfomer blev lenalidomid vist at udøve antiproliferativ aktivitet ved at øge ekspressionen af ​​cellecyklusregulatorer, herunder p21 og SPARC, for at inducere G1-cellecyklusstop, caspaseaktivering og apoptose.

I et nyligt fase II multicenterforsøg fik 49 patienter med recidiverende eller refraktær aggressiv NHL (diffus stor B-celle, follikulær center grad 3, kappecelle og transformerede lymfomer) oral lenalidomid monoterapi, 25 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, hver 28. dag i 52 uger indtil sygdomsprogression eller intolerance. Den mest almindelige histologi var diffust storcellet B-celle lymfom. Medianalderen var 65 år (interval: 23 til 86). Patienterne havde modtaget en median på fire tidligere behandlingsregimer; 56 % var refraktære over for sidste behandling, og 29 % havde modtaget en tidligere ASCT. En objektiv responsrate på 35 % blev observeret hos 49 behandlede patienter, inklusive en 12 % rate af fuldstændig respons/ubekræftet fuldstændig respons. Respons blev observeret i hver aggressiv histologisk undertype testet (19 % ORR hos patienter med DLBCL). Af patienter med stabil sygdom eller delvis respons ved første vurdering blev 25 % forbedret ved fortsat behandling. Estimeret median varighed af respons var 6,2 måneder, og median PFS var 4,0 måneder. De mest almindelige grad 4 bivirkninger var neutropeni (8,2%) og trombocytopeni (8,2%); de mest almindelige grad 3 bivirkninger var neutropeni (24,5 %), leukopeni (14,3 %) og trombocytopeni (12,2 %). Resultaterne af denne undersøgelse viser, at lenalidomid monoterapi er aktiv ved recidiverende eller refraktær aggressiv NHL, med håndterbare bivirkninger.

Et bekræftende internationalt fase II-forsøg (NHL-003) med enkeltstof-lenalidomid blev udført for patienter med recidiverende/refraktær aggressiv NHL, som havde modtaget mindst én tidligere behandling og havde målbar sygdom. Patienterne fik 25 mg oralt lenalidomid én gang dagligt på dag 1-21 i hver 28-dages cyklus og fortsatte behandlingen indtil sygdomsprogression eller toksicitet. 217 patienter indskrev og fik lenalidomid. ORR var 35 % (77/217), med 13 % (29/217) CR, 22 % (48/217) PR og 21 % (45/217) med stabil sygdom. ORR for DLBCL var 28 % (30/108), 42 % (24/57) for mantelcellelymfom, 42 % (8/19) for grad 3 follikulært lymfom og 45 % (15/33) for perifert T -cellelymfom. Median progressionsfri overlevelse for alle 217 patienter var 3,7 måneder [95 % konfidensinterval (CI) 2,7-5,1]. For 77 respondere varede mediansvarsvarigheden 10,6 måneder (95 % CI 7,0-NR). Median responsvarighed blev ikke nået hos 29 patienter, der opnåede en CR, og hos responderende patienter med follikulært lymfom (FL)-III eller mantelcellelymfom (MCL). Den mest almindelige bivirkning var myelosuppression med grad 4 neutropeni og trombocytopeni hos henholdsvis 17 % og 6 %. Resultaterne af denne internationale undersøgelse bekræfter, at lenalidomid er aktivt hos stærkt forbehandlede patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL med håndterbare bivirkninger.

Resultaterne fra disse fase II undersøgelser viser aktiviteten af ​​oral lenalidomid monoterapi hos patienter med recidiverende eller refraktær aggressiv NHL og berettiger yderligere undersøgelse af lenalidomid terapi, alene eller i kombination, i behandlingen af ​​patienter med aggressiv NHL. Det er for nylig blevet rapporteret, at når det anvendes i kombination, giver lenalidomid (maksimalt tolereret dosis [MTD] 20 mg/dag, 21 af 28 dage) og rituximab en robust responsrate ved recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom med en gunstig toksicitetsprofil. Hos patienter med myelomatose (MM) har adskillige fase 1/2 undersøgelser evalueret lenalidomid i forbindelse med kemoterapi, såsom melphalan og prednison (MTD 10 mg/dag, 21 dage hver 4. til 6. uge), doxorubicin og dexamethason (MTD 25 mg /dag med G-koloni-stimulerende faktorer (CSF), 21 af 28 dage), eller doxorubicin, vincristin og dexamethason (MTD 10 mg/dag, 21 dage hver 4. til 6. uge). Disse kombinationer giver en betydelig andel af højkvalitetsresponser med betydelig holdbarhed hos patienter med MM og overvinder adskillige velkendte uønskede prognostiske faktorer. Et fase 1-studie viste, at lenalidomid sikkert kan kombineres med R-CHOP (R2CHOP) i den indledende kemoterapi for aggressive B-celle lymfomer. Foreløbige resultater af igangværende fase 2 tyder på, at tilføjelsen af ​​lenalidomid til rituximab, cyclophosphamid, adriamycin, vincristin og prednison (RCHOP) kunne overvinde den negative prognostiske indvirkning af den non-germinale center B-celle (GCB) fænotype på resultatet.

Derfor foreslår vi et åbent, ikke-randomiseret, multicenter, eskalerende dosis, fase I-forsøg, for at undersøge sikkerheden og den maksimalt tolererede dosis af kombinationen R-ESHAP med lenalidomid som redningsbehandling til patienter med recidiverende eller refraktær diffuse store B-celle lymfomkandidater til stamcelletransplantation. Vi forventer hæmatologisk toksicitet som hovedformen for toksicitet, som vist i tidligere undersøgelser. Vi skal også tage højde for den mulige negative indflydelse af lenalidomidbehandling på stamcellemobilisering. Hos patienter med MM er tidligere lenalidomidbehandling blevet forbundet med høje forekomster af svigt i stamcellemobilisering med filgrastim. Remobilisering med kemoterapi og filgrastim er normalt vellykket hos disse patienter.

Efter valg af den maksimalt tolererede dosis af kombinationen R-ESHAP med lenalidomid vil der blive udført en fase 2 af undersøgelsen for at evaluere ORR af LR-ESHAP.

Delvis dataverifikation vil blive udført. En klinisk forskningsorganisation (Dynamic Science S.L) standarddriftsprocedurer vil blive brugt til at styre det kliniske forsøg.

Kategoriske variabler blev vist ved absolutte og relative frekvenser, inklusive konfidensintervallet på 95 %.

Til beskrivelsen af ​​de kontinuerte variabler bruges middelværdi, standardafvigelse, median, mode, minimum og maksimum, inklusive det samlede antal gyldige værdier.

I tilfælde af sammenligne undergrupper af patienter, vil blive brugt til kvantitative variable parametriske tests eller ikke-parametriske som karakteristika for de variabler, der undersøges. For kvalitative variabler vil blive brug Chi-kvadrat test.

Statistisk analyse blev planlagt med Statistical Analysis System (SAS)-pakken version 9.1 eller nyere.