Kliininen tutkimus annoksen, turvallisuuden ja tehon tai lenalidomidin ja rituksimabi (LR)-ESHAPin määrittämiseksi potilailla, joilla on diffuusi suuri B-soluinen lymfooma

Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) on yleisin non-Hodgkinin lymfooman (NHL) alatyyppi, ja se käsittää noin 30 % uusista tapauksista. DLBCL:n hoitotulokset ovat parantuneet merkittävästi sen jälkeen, kun rituksimabi (R) on otettu käyttöön CHOP:n kaltaisissa antrasykliineihin perustuvissa hoito-ohjelmissa, ja se on nyt hoidon standardi. Siitä huolimatta, jopa nykyisellä R-CHOP:n kaltaisella hoidolla, noin 30-40 % potilaista lopulta uusiutuu tai etenee.

Tähän mennessä korkean annoksen hoito (HDT), jota seuraa autologinen kantasolusiirto (ASCT), on referenssihoito potilaille, joilla on uusiutunut tai primaarinen refraktaarinen aggressiivinen B-solu-NHL, edellyttäen, että sairaus on herkkä toisen linjan kemoterapialle. Kemosensitiivistä sairautta sairastavien potilaiden remissiotilalla siirrossa on merkittävä vaikutus lopputulokseen, koska täydellisessä remissiossa (CR) ennen HDT:tä saaneet potilaat saavuttavat paremman pitkäaikaisen etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) kuin potilaat, joille tehdään transplantaatio osittaisessa remissiossa ( PR). Normaalia pelastuskemoterapiaa aggressiiviseen lymfoomaan ei ole olemassa. Yleisesti käytettyjä toisen linjan hoitoja ovat deksametasoni, sytarabiini, sisplatiini (DHAP), ESHAP (etoposidi, metyyliprednisoni, sytarabiini, sisplatiini), mini-BEAM (karmustiini, etoposidi, sytarabiini, melfalaani) ja ICE (ifosfamidi, etoposplatiini). Nämä hoito-ohjelmat tuottavat noin 60 %:n kokonaisvasteprosentin (ORR) ja 25-35 %:n CR:n. Tehokkaampia pelastusohjelmia tarvitaan, jotta voidaan maksimoida potilaiden määrä CR:ssä ennen ASCT:tä.

Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että rituksimabi lisättynä pelastuskemoterapiaan parantaa vasteastetta ja tuloksia uusiutuneessa DLBCL:ssä. Äskettäisessä satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa rituksimabin lisäämisen tehokkuutta DHAP-VIM-DHAP-hoitoon testattiin 239 potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet rituksimabia, joilla oli relapsoitunut tai primaarinen refraktaarinen aggressiivinen erilaistumisklusteri 20 (CD20)+ B-solu NHL. 225 arvioitavissa olevalla potilaalla rituksimabin lisääminen toisen linjan kemoterapiaan johti merkittävään parantumiseen ORR:ssa (75 % vs. 54 %, p = 0,01) ja PFS:ssä (52 % vs. 31 % kahden vuoden kohdalla, p < 0,002). . Muut pienet vaiheen II tutkimukset (35–55 potilaalla), joissa tutkittiin rituksimabia yhdessä ICE:n, DHAP:n tai EPOCH:n kanssa, ovat myös osoittaneet rohkaisevia tuloksia. Näiden tutkimusten potilaat eivät kuitenkaan olleet aiemmin altistuneet rituksimabille, kun taas tällä hetkellä lähes kaikki potilaat, joilla on aggressiivinen B-solujen NHL, saavat rituksimabia yhdistettynä ensimmäisen linjan kemoterapiaan.

Äskettäisessä monikeskustutkimuksessa analysoimme aiemman rituksimabille altistuksen vaikutusta vasteasteisiin ja tuloksiin 163 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen DLBCL ja jotka saivat Rituximab-ESHAP:ia (R-ESHAP) pelastushoitona parantavassa tarkoituksessa. Tässä tutkimuksessa aikaisemmalla rituksimabille altistumisella ei ollut itsenäistä vaikutusta R-ESHAP-vastesuhteisiin. Kuitenkin suuri osa (57,4 %) potilaista, jotka olivat saaneet aiemmin rituksimabihoitoa, kokivat taudin uusiutumista tai etenemistä, mikä johti merkittävästi huonompaan PFS:ään (17 vs 57 % 3 vuoden kohdalla) ja OS:iin (38 % vs 67 % 3 vuoden kohdalla) ) verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole aiemmin saaneet rituksimabia. Tämä havainto oli riippumaton muista näihin tuloksiin vaikuttavista prognostisista tekijöistä, kuten sairauden tilasta R-ESHAP:ssa, iän mukaan mukautetusta kansainvälisestä ennusteindeksistä (IPI) tai vasteesta R-ESHAP:iin. Tulokset CORAL-satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa verrattiin R-ICE:tä R-DHAP:iin 396 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen DLBCL, vahvistivat, että altistuminen rituksimabille ennen pelastushoitoa liittyy huonompaan lopputulokseen. Aiemmin rituksimabihoitoa saamattomien potilaiden vasteprosentti oli 83 % ja 3 vuoden tapahtumaton eloonjääminen (EFS) 47 % verrattuna 51 %:iin ja 21 %:iin potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin rituksimabihoitoa.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että erittäin tehokkaan rituksimabia sisältävän primaarisen hoidon käyttö DLBCL:ssä tekee vaikeammaksi pelastaa potilaita, jotka ovat refraktaarisia tai jotka uusiutuvat. Näin ollen näille potilaille tarvitaan uusia aineita sisältäviä prospektiivisia tutkimuksia.

Lenalidomidi:

Lenalidomidi, talidomidin analogi, on lupaava uusi terapeuttinen aine, joka ei näytä aiheuttavan merkittävää uneliaisuutta, ummetusta ja neuropatiaa, jotka yleensä rajoittavat talidomidin annosta. On oletettu, että lenalidomidin vaikutusmekanismiin kuuluu immunomodulatorisia, antineoplastisia, antiangiogeenisia ja pro-erytropoieettisia ominaisuuksia. Prekliiniset ja kliiniset havainnot osoittavat, että lenalidomidi heikentää erilaisten kriittisten prosurvival sytokiinien tuotantoa kasvaimen mikroympäristössä samalla kun se edistää T- ja luonnollisten tappajasolujen (NK) välittämän kasvainvastaisen vasteen aktivoitumista. Aggressiivisissa lymfoomissa lenalidomidin osoitettiin osoittavan antiproliferatiivista aktiivisuutta tehostamalla solusyklin säätelijöiden, mukaan lukien p21 ja SPARC, ilmentymistä G1-solusyklin pysähtymisen, kaspaasin aktivoitumisen ja apoptoosin indusoimiseksi.

Äskettäisessä II vaiheen monikeskustutkimuksessa 49 potilasta, joilla oli uusiutunut tai refraktiivinen aggressiivinen NHL (diffuusi suuri B-solu, follikulaarinen keskusluokka 3, vaippasolut ja transformoidut lymfoomat), sai oraalista lenalidomidimonoterapiaa, 25 mg kerran päivässä päivinä 1–21. 28 päivän välein 52 viikon ajan taudin etenemiseen tai intoleranssiin saakka. Yleisin histologia oli diffuusi suuri B-solulymfooma. Mediaani-ikä oli 65 vuotta (vaihteluväli: 23-86). Potilaat olivat saaneet keskimäärin neljä aikaisempaa hoito-ohjelmaa; 56 % oli resistenttejä viimeiselle hoidolle ja 29 % oli saanut aikaisemman ASCT-hoidon. 49 hoidetulla potilaalla havaittiin objektiivinen 35 %:n vaste, mukaan lukien 12 %:n täydellinen vaste / vahvistamaton täydellinen vaste. Vasteita havaittiin jokaisessa testatussa aggressiivisessa histologisessa alatyypissä (19 % ORR potilailla, joilla oli DLBCL). Potilaista, joilla oli vakaa sairaus tai osittainen vaste ensimmäisessä arvioinnissa, 25 % parani hoidon jatkuessa. Arvioitu vasteen keston mediaani oli 6,2 kuukautta ja mediaani PFS oli 4,0 kuukautta. Yleisimmät asteen 4 haittatapahtumat olivat neutropenia (8,2 %) ja trombosytopenia (8,2 %); yleisimmät asteen 3 haittatapahtumat olivat neutropenia (24,5 %), leukopenia (14,3 %) ja trombosytopenia (12,2 %). Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että lenalidomidimonoterapia on aktiivinen uusiutuneessa tai refraktaarisessa aggressiivisessa NHL:ssä, ja sillä on hallittavissa olevia sivuvaikutuksia.

Vahvistava kansainvälinen vaiheen II tutkimus (NHL-003) yhden aineen lenalidomidilla suoritettiin potilaille, joilla oli uusiutunut/refraktorinen aggressiivinen NHL ja jotka olivat saaneet vähintään yhden aiemman hoidon ja joilla oli mitattavissa oleva sairaus. Potilaat saivat 25 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa jokaisen 28 päivän syklin päivinä 1-21 ja hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai toksisuuteen saakka. 217 potilasta osallistui ja sai lenalidomidia. ORR oli 35 % (77/217), 13 % (29/217) CR, 22 % (48/217) PR ja 21 % (45/217) stabiileja. DLBCL:n ORR oli 28 % (30/108), 42 % (24/57) mantelisolulymfooman osalta, 42 % (8/19) asteen 3 follikulaarisen lymfooman osalta ja 45 % (15/33) perifeerisen T:n osalta. -solulymfooma. Kaikkien 217 potilaan eloonjäämisen ilman etenemistä mediaani oli 3,7 kuukautta [95 %:n luottamusväli (CI) 2,7-5,1]. 77:llä vasteen keston mediaani kesti 10,6 kuukautta (95 % CI 7,0-NR). Keskimääräistä vastekestoa ei saavutettu 29 potilaalla, jotka saavuttivat CR:n, ja potilailla, joilla oli vaste potilailla, joilla oli follikulaarinen lymfooma (FL)-III tai vaippasolulymfooma (MCL). Yleisin haittatapahtuma oli myelosuppressio, johon liittyi asteen 4 neutropenia ja trombosytopenia 17 %:lla ja 6 %:lla. Tämän kansainvälisen tutkimuksen tulokset vahvistavat, että lenalidomidi on aktiivinen voimakkaasti esihoitoa saaneilla potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL ja joilla on hallittavissa olevia sivuvaikutuksia.

Näiden vaiheen II tutkimusten tulokset osoittavat oraalisen lenalidomidimonoterapian tehokkuuden potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen aggressiivinen NHL, ja ne edellyttävät lisätutkimuksia lenalidomidihoidosta joko yksin tai yhdistelmänä potilaiden hoidossa, joilla on aggressiivinen NHL. Äskettäin raportoitiin, että lenalidomidi (maksimi siedetty annos [MTD] 20 mg/vrk, 21 vuorokautta 28 päivästä) ja rituksimabi yhdistelmäkäytössä tuottavat vankan vastenopeuden uusiutuneessa tai refraktaarisessa vaippasolulymfoomassa, jolla on suotuisa toksisuusprofiili. Multippelia myeloomaa (MM) sairastavilla potilailla useissa vaiheen 1/2 tutkimuksissa on arvioitu lenalidomidia yhdessä kemoterapian kanssa, kuten melfalaani ja prednisoni (MTD 10 mg/vrk, 21 päivää 4–6 viikon välein), doksorubisiini ja deksametasoni (MTD 25 mg). /vrk G-pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (CSF) kanssa, 21 päivää 28:sta) tai doksorubisiinia, vinkristiiniä ja deksametasonia (MTD 10 mg/vrk, 21 päivää 4–6 viikon välein). Nämä yhdistelmät tarjoavat huomattavan osan korkealaatuisista vasteista, joilla on huomattava kestävyys potilailla, joilla on MM, ja voittaa useita tunnettuja haitallisia prognostisia tekijöitä. Vaiheen 1 tutkimus osoitti, että lenalidomidi voidaan turvallisesti yhdistää R-CHOP:iin (R2CHOP) aggressiivisten B-solulymfoomien alkukemoterapiassa. Meneillään olevan vaiheen 2 alustavat tulokset viittaavat siihen, että lenalidomidin lisääminen rituksimabiin, syklofosfamidiin, adriamysiiniin, vinkristiiniin ja prednisoniin (RCHOP) voi voittaa ei-germinaalisen keskuksen B-solun (GCB) fenotyypin negatiivisen prognostisen vaikutuksen lopputulokseen.

Siksi ehdotamme avointa, ei-satunnaistettua, monikeskustutkimusta, nousevan annoksen I vaiheen tutkimusta, jotta voidaan tutkia R-ESHAP:n ja lenalidomidin yhdistelmän turvallisuutta ja suurinta siedettyä annosta pelastushoitona potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus. diffuusi suuria B-solulymfoomaehdokkaita kantasolusiirtoon. Odotamme hematologista toksisuutta toksisuuden pääasiallisena muotona, kuten aikaisemmat tutkimukset osoittavat. Meidän on myös otettava huomioon lenalidomidihoidon mahdollinen haitallinen vaikutus kantasolujen mobilisaatioon. MM-potilailla aikaisempi lenalidomidihoito on liittynyt suuriin epäonnistumisten kantasolujen mobilisaatioon filgrastiimin kanssa. Remobilisaatio kemoterapialla ja filgrastiimilla on yleensä onnistunut näillä potilailla.

Kun R-ESHAP:n ja lenalidomidin yhdistelmän suurin siedettävä annos on valittu, suoritetaan tutkimuksen vaihe 2 LR-ESHAP:n ORR:n arvioimiseksi.

Osittainen tietojen tarkistus suoritetaan. Kliinisen tutkimuksen hallintaan käytetään Clinical Research Organisation (Dynamic Science S.L) vakiotoimintamenettelyjä.

Kategoriset muuttujat esitettiin absoluuttisella ja suhteellisella frekvenssillä, mukaan lukien 95 %:n luottamusväli.

Jatkuvien muuttujien kuvauksessa käytetään keskiarvoa, keskihajontaa, mediaania, moodia, minimiä ja maksimiarvoa, mukaan lukien kelvollisten arvojen kokonaismäärä.

Jos potilasalaryhmiä verrataan, kvantitatiivisten muuttujien osalta käytetään parametritestejä tai ei-parametrisia tutkittavien muuttujien ominaisuuksina. Kvalitatiivisille muuttujille käytetään Chi-neliötestiä.

Tilastollinen analyysi suunniteltiin Statistical Analysis System (SAS) -paketin versiolla 9.1 tai uudemmalla.