Клинические испытания для определения дозы, безопасности и эффективности леналидомида и ритуксимаба (LR)-ESHAP у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее частым подтипом неходжкинской лимфомы (НХЛ), составляющим примерно 30% новых случаев. Результаты лечения ДВККЛ значительно улучшились после включения ритуксимаба (R) в схемы лечения, подобные CHOP, основанные на антрациклине, и в настоящее время он является стандартом лечения. Тем не менее, даже при текущем лечении, подобном R-CHOP, примерно у 30-40% пациентов в конечном итоге будет рецидив или прогрессирование.

На сегодняшний день высокодозная терапия (ГДТ) с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (АТСК) является эталонным методом лечения пациентов с рецидивирующей или первично-резистентной агрессивной В-клеточной НХЛ при условии, что заболевание чувствительно к химиотерапии второй линии. Среди пациентов с химиочувствительным заболеванием статус ремиссии на момент трансплантации оказывает значительное влияние на исход, поскольку у пациентов с полной ремиссией (ПР) до ГДТ достигается лучшая долгосрочная выживаемость без прогрессирования (ВБП), чем у пациентов, перенесших трансплантацию в частичной ремиссии. пиар). Стандартной спасительной химиотерапии для агрессивной лимфомы не существует. Обычно используемые схемы второй линии включают дексаметазон, цитарабин, цисплатин (DHAP), ESHAP (этопозид, метилпреднизон, цитарабин, цисплатин), мини-BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) и ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид). Эти схемы обеспечивают общую частоту ответа (ЧОО) около 60% и частоту полного ответа от 25% до 35%. Необходимы более эффективные схемы спасения, чтобы максимизировать количество пациентов в CR до ASCT.

Все больше данных свидетельствует о том, что ритуксимаб, добавленный к химиотерапии спасения, улучшает частоту ответа и исходы при рецидиве ДВККЛ. В недавнем рандомизированном исследовании фазы 3 эффективность добавления ритуксимаба к схеме DHAP-VIM-DHAP была проверена на 239 пациентах, ранее не получавших ритуксимаб, с рецидивом или первично-резистентным агрессивным кластером дифференцировки 20 (CD20)+ В-клеточная НХЛ. У 225 поддающихся оценке пациентов добавление ритуксимаба к химиотерапии второй линии привело к значительному улучшению ЧОО (75% против 54%, p = 0,01) и ВБП (52% против 31% через два года, p<0,002). . Другие небольшие исследования фазы II (с диапазоном от 35 до 55 пациентов), в которых изучали ритуксимаб в комбинации с ICE, DHAP или EPOCH, также показали обнадеживающие результаты. Однако пациенты в этих исследованиях ранее не получали ритуксимаб, тогда как в настоящее время почти все пациенты с агрессивной В-клеточной НХЛ получают ритуксимаб в сочетании с химиотерапией первой линии.

В недавнем многоцентровом ретроспективном исследовании мы проанализировали влияние предшествующего применения ритуксимаба на частоту ответа и исходы у 163 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, получавших ритуксимаб-ESHAP (R-ESHAP) в качестве терапии спасения с лечебной целью. В этом исследовании предшествующее применение ритуксимаба не оказывало независимого влияния на частоту ответа на R-ESHAP. Однако у большой доли (57,4%) пациентов, ранее получавших лечение ритуксимабом, наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания, что выражалось в значительном ухудшении ВБП (17 против 57% через 3 года) и ОВ (38% против 67% через 3 года). ) по сравнению с пациентами, ранее не получавшими ритуксимаб. Это наблюдение не зависело от других прогностических факторов, влияющих на эти исходы, таких как статус заболевания в R-ESHAP, скорректированный по возрасту Международный прогностический индекс (IPI) или ответ на R-ESHAP. Результаты рандомизированного исследования CORAL, сравнивающего R-ICE с R-DHAP у 396 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, подтвердили, что применение ритуксимаба до терапии спасения связано с худшим исходом. У пациентов, ранее не получавших ритуксимаб, частота ответа составила 83 %, а 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 47 % по сравнению с 51 % частотой ответа и 21 % БСВ у пациентов, ранее получавших ритуксимаб.

Эти результаты свидетельствуют о том, что использование высокоэффективной первичной терапии, содержащей ритуксимаб, при ДВККЛ затрудняет спасение пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Таким образом, необходимы проспективные исследования, включающие новые агенты для этих пациентов.

Леналидомид:

Леналидомид, аналог талидомида, является многообещающим новым терапевтическим средством, которое, по-видимому, не вызывает выраженной сонливости, запоров и невропатии, которые обычно ограничивают дозу талидомида. Было высказано предположение, что механизм действия леналидомида включает иммуномодулирующие, противоопухолевые, антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Доклинические, а также клинические наблюдения показывают, что леналидомид подавляет выработку различных жизненно важных цитокинов в микроокружении опухоли, одновременно способствуя активации противоопухолевого ответа, опосредованного Т-клетками и клетками естественных киллеров (NK). Было показано, что при агрессивных лимфомах леналидомид проявляет антипролиферативную активность, усиливая экспрессию регуляторов клеточного цикла, включая p21 и SPARC, вызывая остановку клеточного цикла G1, активацию каспаз и апоптоз.

В недавнем многоцентровом исследовании фазы II 49 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной агрессивной НХЛ (диффузная крупноклеточная В-клетка, фолликулярный центр 3 степени, мантийно-клеточная и трансформированная лимфомы) получали пероральную монотерапию леналидомидом в дозе 25 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день. каждые 28 дней в течение 52 недель до прогрессирования заболевания или непереносимости. Наиболее частой гистологией была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Средний возраст составил 65 лет (от 23 до 86 лет). Пациенты получали в среднем четыре предшествующих схемы лечения; 56% были невосприимчивы к последней терапии, а 29% ранее получали ASCT. Частота объективного ответа 35% наблюдалась у 49 пролеченных пациентов, включая частоту полного ответа/неподтвержденного полного ответа 12%. Ответы наблюдались в каждом протестированном агрессивном гистологическом подтипе (ЧОО 19% у пациентов с ДВККЛ). Из пациентов со стабильным заболеванием или частичным ответом при первой оценке у 25% пациентов наступило улучшение при продолжении лечения. Расчетная средняя продолжительность ответа составила 6,2 месяца, а медиана ВБП — 4,0 месяца. Наиболее частыми нежелательными явлениями 4 степени были нейтропения (8,2%) и тромбоцитопения (8,2%); наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени были нейтропения (24,5%), лейкопения (14,3%) и тромбоцитопения (12,2%). Результаты этого исследования показывают, что монотерапия леналидомидом эффективна при рецидивирующей или рефрактерной агрессивной НХЛ с управляемыми побочными эффектами.

Подтверждающее международное исследование фазы II (NHL-003) монотерапии леналидомидом проводилось у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной агрессивной НХЛ, которые получали по крайней мере одно предшествующее лечение и имели измеримое заболевание. Пациенты получали 25 мг леналидомида перорально один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла и продолжали терапию до прогрессирования заболевания или токсичности. 217 пациентов были зарегистрированы и получали леналидомид. ORR составил 35% (77/217), с 13% (29/217) CR, 22% (48/217) PR и 21% (45/217) со стабильным заболеванием. ORR для ДВККЛ составил 28% (30/108), 42% (24/57) для мантийно-клеточной лимфомы, 42% (8/19) для фолликулярной лимфомы 3 степени и 45% (15/33) для периферической T -клеточная лимфома. Медиана выживаемости без прогрессирования для всех 217 пациентов составила 3,7 месяца [95% доверительный интервал (ДИ) 2,7-5,1]. Для 77 респондеров средняя продолжительность ответа составила 10,6 месяца (95% ДИ 7,0-NR). Медиана продолжительности ответа не была достигнута у 29 пациентов, достигших полного ответа, и у ответивших на лечение пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ)-III или лимфомой из клеток мантийного типа (МКЛ). Наиболее частым побочным эффектом была миелосупрессия с нейтропенией 4 степени и тромбоцитопенией в 17% и 6% случаев соответственно. Результаты этого международного исследования подтверждают, что леналидомид активен у ранее получавших интенсивное лечение пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ с управляемыми побочными эффектами.

Результаты этих исследований фазы II демонстрируют активность пероральной монотерапии леналидомидом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной агрессивной НХЛ и требуют дальнейшего изучения терапии леналидомидом, отдельно или в комбинации, при лечении пациентов с агрессивной НХЛ. Недавно сообщалось, что при комбинированном применении леналидомид (максимально переносимая доза [MTD] 20 мг/сут, 21 из 28 дней) и ритуксимаб дают устойчивый ответ при рецидивирующей или рефрактерной мантийно-клеточной лимфоме с благоприятным профилем токсичности. У пациентов с множественной миеломой (ММ) в нескольких исследованиях фазы 1/2 оценивали леналидомид в сочетании с химиотерапией, такой как мелфалан и преднизолон (МПД 10 мг/день, 21 день каждые 4–6 недель), доксорубицин и дексаметазон (МПД 25 мг). в день с G-колониестимулирующими факторами (CSF), 21 из 28 дней) или доксорубицин, винкристин и дексаметазон (MTD 10 мг/день, 21 день каждые 4–6 недель). Эти комбинации обеспечивают значительную долю высококачественных ответов со значительной продолжительностью у пациентов с ММ и позволяют преодолеть несколько хорошо известных неблагоприятных прогностических факторов. Исследование фазы 1 показало, что леналидомид можно безопасно комбинировать с R-CHOP (R2CHOP) в начальной химиотерапии агрессивных В-клеточных лимфом. Предварительные результаты текущей фазы 2 позволяют предположить, что добавление леналидомида к ритуксимабу, циклофосфамиду, адриамицину, винкристину и преднизолону (RCHOP) может преодолеть негативное прогностическое влияние фенотипа В-клеток негерминального центра (GCB) на исход.

Таким образом, мы предлагаем открытое, нерандомизированное, многоцентровое исследование фазы I с возрастающей дозой для изучения безопасности и максимально переносимой дозы комбинации R-ESHAP с леналидомидом в качестве терапии спасения для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, кандидаты на трансплантацию стволовых клеток. Мы ожидаем гематологическую токсичность как основную форму токсичности, как показано в предыдущих исследованиях. Мы также должны учитывать возможное неблагоприятное влияние лечения леналидомидом на мобилизацию стволовых клеток. У пациентов с ММ предшествующая терапия леналидомидом была связана с высокой частотой неудач при мобилизации стволовых клеток филграстимом. Ремобилизация с химиотерапией и филграстимом обычно бывает успешной у этих пациентов.

После выбора максимально переносимой дозы комбинации R-ESHAP с леналидомидом будет проведена фаза 2 исследования для оценки ЧОО LR-ESHAP.

Будет выполнена частичная проверка данных. Для управления клиническим испытанием будут использоваться стандартные операционные процедуры организации клинических исследований (Dynamic Science S.L).

Категориальные переменные представлены по абсолютной и относительной частоте, включая доверительный интервал 95%.

Для описания непрерывных переменных будут использоваться среднее значение, стандартное отклонение, медиана, мода, минимум и максимум, включая общее количество допустимых значений.

В случае сравнения подгрупп пациентов, для количественных переменных будут использоваться параметрические тесты или непараметрические в качестве характеристик изучаемых переменных. Для качественных переменных будет использоваться критерий хи-квадрат.

Статистический анализ был запланирован с помощью пакета Statistical Analysis System (SAS) версии 9.1 или более поздней.