Klinische proef om dosis, veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide en rituximab (LR)-ESHAP te bepalen bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het meest voorkomende subtype van non-Hodgkin-lymfoom (NHL), dat ongeveer 30% van de nieuwe gevallen omvat. De behandelingsresultaten van DLBCL zijn aanzienlijk verbeterd na de introductie van rituximab (R) in CHOP-achtige, op anthracycline gebaseerde behandelschema's, en het is nu de standaardbehandeling. Desalniettemin zal, zelfs met de huidige R-CHOP-achtige behandeling, ongeveer 30-40% van de patiënten uiteindelijk terugvallen of vooruitgang boeken.

Tot op heden is hooggedoseerde therapie (HDT) gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) de referentiebehandeling voor patiënten met recidiverend of primair refractair agressief B-cel NHL, op voorwaarde dat de ziekte gevoelig is voor tweedelijns chemotherapie. Bij patiënten met chemosensitieve ziekte heeft de remissiestatus bij transplantatie een significante invloed op de uitkomst, omdat patiënten in volledige remissie (CR) vóór HDT een betere progressievrije overleving (PFS) op de lange termijn bereiken dan patiënten die een transplantatie ondergaan in gedeeltelijke remissie ( PR). Standaard salvage-chemotherapie voor agressief lymfoom bestaat niet. Veelgebruikte tweedelijnsbehandelingen zijn dexamethason, cytarabine, cisplatine (DHAP), ESHAP (etoposide, methylprednison, cytarabine, cisplatine), mini-BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melfalan) en ICE (ifosfamide, carboplatine, etoposide). Deze regimes produceren een algemeen responspercentage (ORR) van ongeveer 60% en CR-percentages van 25% tot 35%. Er zijn effectievere salvage-regimes nodig om het aantal patiënten in CR voorafgaand aan ASCT te maximaliseren.

Toenemend bewijs suggereert dat rituximab toegevoegd aan salvage-chemotherapie de responspercentages en resultaten bij recidiverende DLBCL verbetert. In een recent gerandomiseerd fase 3-onderzoek werd de werkzaamheid van het toevoegen van rituximab aan het DHAP-VIM-DHAP-regime getest bij 239 rituximab-naïeve patiënten met gerecidiveerd of primair refractair agressief cluster van differentiatie 20 (CD20)+ B-cel NHL. Bij 225 evalueerbare patiënten resulteerde de toevoeging van rituximab aan tweedelijns chemotherapie in een significante verbetering van ORR (75% versus 54%, p=.01) en PFS (52% versus 31% na twee jaar, p<.002) . Andere kleine fase II-onderzoeken (met een bereik van 35-55 patiënten) waarin rituximab in combinatie met ICE, DHAP of EPOCH werd onderzocht, hebben ook bemoedigende resultaten opgeleverd. De patiënten in deze onderzoeken waren echter niet eerder blootgesteld aan rituximab, terwijl op dit moment bijna alle patiënten met agressieve B-cel NHL rituximab krijgen in combinatie met eerstelijns chemotherapie.

In een recente multicenter retrospectieve studie analyseerden we de invloed van eerdere blootstelling aan rituximab op responspercentages en uitkomsten bij 163 patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL die Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) kregen als salvage-therapie met een curatief doel. In deze studie had eerdere blootstelling aan rituximab geen onafhankelijk effect op de responspercentages op R-ESHAP. Een groot deel (57,4%) van de patiënten die eerder met rituximab waren behandeld, ervoer echter een terugval of progressie van de ziekte, wat zich vertaalde in een significant slechtere PFS (17 versus 57% na 3 jaar) en OS (38% versus 67% na 3 jaar). ) in vergelijking met rituximab-naïeve patiënten. Deze waarneming was onafhankelijk van andere prognostische factoren die van invloed waren op deze uitkomsten, zoals ziektestatus bij R-ESHAP, voor leeftijd gecorrigeerde International Prognostic Index (IPI) of respons op R-ESHAP. De resultaten van de gerandomiseerde CORAL-studie waarin R-ICE werd vergeleken met R-DHAP bij 396 patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL bevestigden dat blootstelling aan rituximab voorafgaand aan salvagetherapie geassocieerd is met een slechter resultaat. Rituximab-naïeve patiënten hadden een responspercentage van 83% en 47% 3-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) in vergelijking met een responspercentage van 51% en 21% EFS voor patiënten die eerder met rituximab waren behandeld.

Deze resultaten suggereren dat het gebruik van zeer effectieve rituximab-bevattende primaire therapie bij DLBCL het moeilijker maakt om patiënten te redden die refractair zijn of die terugvallen. Voor deze patiënten zijn dus prospectieve studies met nieuwe middelen nodig.

lenalidomide:

Lenalidomide, een analoog van thalidomide, is een veelbelovend nieuw therapeutisch middel dat geen significante slaperigheid, constipatie en neuropathie lijkt te veroorzaken, die gewoonlijk dosisbeperkend zijn voor thalidomide. De hypothese is dat het werkingsmechanisme van lenalidomide immunomodulerende, antineoplastische, anti-angiogene en pro-erytropoëtische eigenschappen omvat. Zowel preklinische als klinische observaties tonen aan dat lenalidomide de productie van verschillende kritische prosurvival-cytokines in de micro-omgeving van de tumor downreguleert, terwijl tegelijkertijd de activering van door T- en natural killer (NK)-cellen gemedieerde antitumorrespons wordt bevorderd. Bij agressieve lymfomen bleek lenalidomide antiproliferatieve activiteit uit te oefenen door de expressie van celcyclusregulatoren, waaronder p21 en SPARC, te versterken om G1-celcyclusstop, caspase-activering en apoptose te induceren.

In een recente fase II-studie in meerdere centra kregen 49 patiënten met recidiverende of refractaire agressieve NHL (diffuse grote B-cel, folliculair centrum graad 3, mantelcel en getransformeerde lymfomen) orale lenalidomide-monotherapie, 25 mg eenmaal daags op dag 1 tot 21, elke 28 dagen, gedurende 52 weken, tot ziekteprogressie of intolerantie. De meest voorkomende histologie was diffuus grootcellig B-cellymfoom. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 23 tot 86). Patiënten hadden gemiddeld vier eerdere behandelingsregimes gekregen; 56% was ongevoelig voor de laatste therapie en 29% had eerder een ASCT ondergaan. Bij 49 behandelde patiënten werd een objectief responspercentage van 35% waargenomen, waaronder een percentage complete respons/onbevestigde complete respons van 12%. Er werden reacties waargenomen in elk getest agressief histologisch subtype (19% ORR bij patiënten met DLBCL). Van de patiënten met een stabiele ziekte of een gedeeltelijke respons bij de eerste beoordeling verbeterde 25% bij voortzetting van de behandeling. De geschatte mediane responsduur was 6,2 maanden en de mediane PFS was 4,0 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 4 waren neutropenie (8,2%) en trombocytopenie (8,2%); de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 waren neutropenie (24,5%), leukopenie (14,3%) en trombocytopenie (12,2%). De resultaten van deze studie tonen aan dat lenalidomide-monotherapie actief is bij recidiverende of refractaire agressieve NHL, met beheersbare bijwerkingen.

Een bevestigend internationaal fase II-onderzoek (NHL-003) met lenalidomide als monotherapie werd uitgevoerd voor patiënten met recidiverende/refractaire agressieve NHL die ten minste één eerdere behandeling hadden ondergaan en een meetbare ziekte hadden. Patiënten kregen eenmaal daags oraal 25 mg lenalidomide op dag 1-21 van elke cyclus van 28 dagen en zetten de therapie voort tot ziekteprogressie of toxiciteit. 217 patiënten namen deel en kregen lenalidomide. De ORR was 35% (77/217), met 13% (29/217) CR, 22% (48/217) PR en 21% (45/217) met stabiele ziekte. De ORR voor DLBCL was 28% (30/108), 42% (24/57) voor mantelcellymfoom, 42% (8/19) voor graad 3 folliculair lymfoom en 45% (15/33) voor perifere T -cellymfoom. De mediane progressievrije overleving voor alle 217 patiënten was 3,7 maanden [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2,7-5,1]. Voor 77 responders duurde de mediane responsduur 10,6 maanden (95% BI 7,0-NR). De mediane responsduur werd niet bereikt bij 29 patiënten die een CR bereikten en bij reagerende patiënten met folliculair lymfoom (FL)-III of mantelcellymfoom (MCL). De meest voorkomende bijwerking was myelosuppressie met graad 4 neutropenie en trombocytopenie bij respectievelijk 17% en 6%. De resultaten van dit internationale onderzoek bevestigen dat lenalidomide actief is bij zwaar voorbehandelde patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL met beheersbare bijwerkingen.

De resultaten van deze fase II-onderzoeken tonen de activiteit aan van orale lenalidomide-monotherapie bij patiënten met recidiverende of refractaire agressieve NHL en rechtvaardigen verder onderzoek naar lenalidomide-therapie, alleen of in combinatie, bij de behandeling van patiënten met agressieve NHL. Onlangs werd gemeld dat lenalidomide (maximaal getolereerde dosis [MTD] 20 mg/dag, 21 van 28 dagen) en rituximab, wanneer ze in combinatie worden gebruikt, een robuust responspercentage opleveren bij recidiverend of refractair mantelcellymfoom, met een gunstig toxiciteitsprofiel. Bij patiënten met multipel myeloom (MM) hebben verschillende fase 1/2-onderzoeken lenalidomide in combinatie met chemotherapie geëvalueerd, zoals melfalan en prednison (MTD 10 mg/dag, 21 dagen elke 4 tot 6 weken), doxorubicine en dexamethason (MTD 25 mg /dag met G-koloniestimulerende factoren (CSF), 21 van 28 dagen), of doxorubicine, vincristine en dexamethason (MTD 10 mg/dag, 21 dagen elke 4 tot 6 weken). Deze combinaties bieden een aanzienlijk deel van hoogwaardige responsen met substantiële duurzaamheid bij patiënten met MM en overwinnen verschillende bekende ongunstige prognostische factoren. Een fase 1-studie toonde aan dat lenalidomide veilig kan worden gecombineerd met R-CHOP (R2CHOP) bij de initiële chemotherapie voor agressieve B-cellymfomen. Voorlopige resultaten van lopende fase 2 suggereren dat de toevoeging van lenalidomide aan rituximab, cyclofosfamide, adriamycine, vincristine en prednison (RCHOP) de negatieve prognostische impact van het niet-germinale centrum B-cel (GCB) fenotype op de uitkomst zou kunnen overwinnen.

Daarom stellen we een open-label, niet-gerandomiseerde, multicentrische fase I-studie met escalerende doses voor om de veiligheid en de maximaal getolereerde dosis te onderzoeken van de combinatie R-ESHAP met lenalidomide als salvage-therapie voor patiënten met recidiverende of refractaire diffuse grote B-cellymfoomkandidaten voor stamceltransplantatie. We verwachten hematologische toxiciteit als de belangrijkste vorm van toxiciteit, zoals blijkt uit eerdere studies. We moeten ook rekening houden met de mogelijke nadelige invloed van de behandeling met lenalidomide op de mobilisatie van stamcellen. Bij patiënten met MM is eerdere behandeling met lenalidomide in verband gebracht met een hoog percentage mislukkingen bij stamcelmobilisatie met filgrastim. Remobilisatie met chemotherapie en filgrastim is bij deze patiënten meestal succesvol.

Na selectie van de maximaal getolereerde dosis van de combinatie R-ESHAP met lenalidomide zal een fase 2 van het onderzoek worden uitgevoerd om de ORR van LR-ESHAP te evalueren.

Gedeeltelijke gegevensverificatie zal worden uitgevoerd. Een Clinical Research Organization (Dynamic Science S.L) Standard Operating Procedures zal worden gebruikt om de klinische proef te beheren.

Categorische variabelen werden weergegeven door absolute en relatieve frequenties, inclusief het betrouwbaarheidsinterval van 95%.

Gebruik voor de beschrijving van de continue variabelen het gemiddelde, de standaarddeviatie, de mediaan, de modus, het minimum en het maximum, inclusief het totale aantal geldige waarden.

In het geval van vergelijkende subgroepen van patiënten, zullen voor kwantitatieve variabelen parametrische tests of niet-parametrische tests worden gebruikt als kenmerken van de variabelen die worden bestudeerd. Gebruik voor kwalitatieve variabelen de Chi-kwadraattoets.

Statistische analyse was gepland met het Statistical Analysis System (SAS) pakket versie 9.1 of hoger.