Ensayo clínico para determinar dosis, seguridad y eficacia de lenalidomida y rituximab (LR)-ESHAP en pacientes con linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el subtipo más frecuente de linfoma no Hodgkin (LNH), y comprende aproximadamente el 30 % de los casos nuevos. Los resultados del tratamiento de DLBCL han mejorado significativamente después de la introducción de rituximab (R) en programas de tratamiento basados ​​en antraciclinas similares a CHOP, y ahora es el estándar de atención. Sin embargo, incluso con el tratamiento actual similar a R-CHOP, aproximadamente el 30-40 % de los pacientes finalmente recaerán o progresarán.

Hasta la fecha, la terapia de dosis alta (HDT) seguida de trasplante autólogo de células madre (ASCT) es el tratamiento de referencia para pacientes con LNH de células B agresivo refractario primario o recidivante, siempre que la enfermedad sea sensible a la quimioterapia de segunda línea. Entre los pacientes con enfermedad quimiosensible, el estado de remisión en el momento del trasplante tiene un impacto significativo en el resultado, porque los pacientes en remisión completa (RC) antes de la HDT logran una mejor supervivencia libre de progresión (PFS) a largo plazo que los pacientes que se someten a un trasplante en remisión parcial. PR). No existe quimioterapia estándar de rescate para el linfoma agresivo. Los regímenes de segunda línea comúnmente utilizados incluyen dexametasona, citarabina, cisplatino (DHAP), ESHAP (etopósido, metilprednisona, citarabina, cisplatino), mini-BEAM (carmustina, etopósido, citarabina, melfalán) e ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido). Estos regímenes producen una tasa de respuesta general (ORR) de alrededor del 60 % y tasas de RC del 25 % al 35 %. Se necesitan regímenes de rescate más efectivos para maximizar el número de pacientes en RC antes del TACM.

La creciente evidencia sugiere que el rituximab agregado a la quimioterapia de rescate mejora las tasas de respuesta y los resultados en el DLBCL recidivante. En un reciente estudio aleatorizado de fase 3, se probó la eficacia de agregar rituximab al régimen DHAP-VIM-DHAP en 239 pacientes sin tratamiento previo con rituximab con LNH agresivo de células B en grupo de diferenciación 20 (CD20)+ recidivante o refractario primario. En 225 pacientes evaluables, la adición de rituximab a la quimioterapia de segunda línea resultó en una mejora significativa de la ORR (75 % frente al 54 %, p = 0,01) y la SLP (52 % frente al 31 % a los dos años, p < 0,002) . Otros ensayos pequeños de fase II (con un rango de 35 a 55 pacientes) que investigan rituximab en combinación con ICE, DHAP o EPOCH también han mostrado resultados alentadores. Sin embargo, los pacientes de estos estudios no habían estado expuestos previamente a rituximab, mientras que en la actualidad, casi todos los pacientes con LNH de células B agresivo reciben rituximab combinado con quimioterapia de primera línea.

En un estudio retrospectivo multicéntrico reciente, analizamos la influencia de la exposición previa a rituximab en las tasas de respuesta y los resultados en 163 pacientes con LDCBG en recaída o refractario que recibieron Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) como terapia de rescate con un propósito curativo. En este estudio, la exposición previa a rituximab no tuvo un efecto independiente sobre las tasas de respuesta a R-ESHAP. Sin embargo, una alta proporción (57,4 %) de los pacientes que habían recibido tratamiento previo con rituximab experimentaron una recaída o progresión de la enfermedad, lo que se tradujo en una SLP significativamente peor (17 frente al 57 % a los 3 años) y SG (38 % frente al 67 % a los 3 años). ) en comparación con pacientes sin tratamiento previo con rituximab. Esta observación fue independiente de otros factores pronósticos con un impacto sobre estos resultados, como el estado de la enfermedad en R-ESHAP, el Índice Pronóstico Internacional (IPI) ajustado por edad o la respuesta a R-ESHAP. Los resultados del ensayo aleatorizado CORAL que comparó R-ICE con R-DHAP en 396 pacientes con DLBCL en recaída o refractario confirmaron que la exposición a rituximab antes de la terapia de rescate se asocia con un peor resultado. Los pacientes sin tratamiento previo con rituximab tuvieron una tasa de respuesta del 83 % y una supervivencia libre de eventos (SSC) a los 3 años del 47 % en comparación con una tasa de respuesta del 51 % y una SSC del 21 % para los pacientes que habían recibido tratamiento previo con rituximab.

Estos resultados sugieren que el uso de una terapia primaria altamente efectiva que contiene rituximab en DLBCL hace que sea más difícil salvar a los pacientes que son refractarios o que recaen. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos que incorporen nuevos agentes para estos pacientes.

Lenalidomida:

La lenalidomida, un análogo de la talidomida, es un agente terapéutico nuevo y prometedor que no parece causar somnolencia, estreñimiento ni neuropatía importantes, que suelen limitar la dosis de la talidomida. Se ha planteado la hipótesis de que el mecanismo de acción de la lenalidomida incluye propiedades inmunomoduladoras, antineoplásicas, antiangiogénicas y proeritropoyéticas. Las observaciones preclínicas y clínicas demuestran que la lenalidomida regula a la baja la producción de varias citocinas esenciales para la supervivencia en el microambiente tumoral, al mismo tiempo que promueve la activación de la respuesta antitumoral mediada por células T y asesinas naturales (NK). En los linfomas agresivos, se demostró que la lenalidomida ejerce una actividad antiproliferativa al mejorar la expresión de los reguladores del ciclo celular, incluidos p21 y SPARC, para inducir la detención del ciclo celular G1, la activación de la caspasa y la apoptosis.

En un ensayo multicéntrico de fase II reciente, 49 pacientes con LNH agresivo recidivante o refractario (linfomas difusos de células B grandes, centro folicular de grado 3, células del manto y transformados) recibieron lenalidomida en monoterapia oral, 25 mg una vez al día los días 1 a 21. cada 28 días, durante 52 semanas, hasta progresión de la enfermedad o intolerancia. La histología más frecuente fue el linfoma difuso de células B grandes. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 23 a 86). Los pacientes habían recibido una mediana de cuatro regímenes de tratamiento previos; El 56 % era refractario a la última terapia y el 29 % había recibido un TACM previo. Se observó una tasa de respuesta objetiva del 35 % en 49 pacientes tratados, incluida una tasa del 12 % de respuesta completa/respuesta completa no confirmada. Se observaron respuestas en cada subtipo histológico agresivo probado (19% ORR en pacientes con DLBCL). De los pacientes con enfermedad estable o respuesta parcial en la primera evaluación, el 25 % mejoró con la continuación del tratamiento. La duración media estimada de la respuesta fue de 6,2 meses y la SLP media fue de 4,0 meses. Los eventos adversos de grado 4 más comunes fueron neutropenia (8,2 %) y trombocitopenia (8,2 %); los eventos adversos de grado 3 más comunes fueron neutropenia (24,5 %), leucopenia (14,3 %) y trombocitopenia (12,2 %). Los resultados de este estudio muestran que la monoterapia con lenalidomida es activa en el LNH agresivo recidivante o refractario, con efectos secundarios manejables.

Se realizó un ensayo internacional confirmatorio de fase II (NHL-003) de lenalidomida como agente único en pacientes con LNH agresivo recidivante/refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo y tenían enfermedad medible. Los pacientes recibieron 25 mg de lenalidomida oral una vez al día en los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días y continuaron la terapia hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad. 217 pacientes se inscribieron y recibieron lenalidomida. La ORR fue del 35 % (77/217), con RC del 13 % (29/217), PR del 22 % (48/217) y enfermedad estable del 21 % (45/217). El ORR para DLBCL fue de 28 % (30/108), 42 % (24/57) para linfoma de células del manto, 42 % (8/19) para linfoma folicular de grado 3 y 45 % (15/33) para linfoma periférico T -linfoma de células. La mediana de supervivencia libre de progresión para los 217 pacientes fue de 3,7 meses [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 2,7-5,1]. Para 77 respondedores, la mediana de la duración de la respuesta duró 10,6 meses (IC del 95%: 7,0-NR). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en 29 pacientes que lograron una RC y en pacientes que respondieron con linfoma folicular (FL)-III o linfoma de células del manto (MCL). El evento adverso más común fue la mielosupresión con neutropenia de grado 4 y trombocitopenia en el 17 % y el 6 %, respectivamente. Los resultados de este estudio internacional confirman que la lenalidomida es activa en pacientes con LDCBG recidivante o resistente al tratamiento que han recibido tratamiento intensivo con efectos secundarios manejables.

Los resultados de estos estudios de fase II demuestran la actividad de la monoterapia con lenalidomida oral en pacientes con LNH agresivo recidivante o refractario y justifican una mayor investigación de la terapia con lenalidomida, sola o en combinación, en el tratamiento de pacientes con LNH agresivo. Recientemente se informó que cuando se usa en combinación, lenalidomida (dosis máxima tolerada [MTD] 20 mg/día, 21 de 28 días) y rituximab producen una tasa de respuesta sólida en el linfoma de células del manto en recaída o refractario, con un perfil de toxicidad favorable. En pacientes con mieloma múltiple (MM), varios ensayos de fase 1/2 han evaluado lenalidomida junto con quimioterapia, como melfalán y prednisona (MTD 10 mg/día, 21 días cada 4 a 6 semanas), doxorrubicina y dexametasona (MTD 25 mg /día con factores estimulantes de colonias G (CSF), 21 de 28 días), o doxorrubicina, vincristina y dexametasona (MTD 10 mg/día, 21 días cada 4 a 6 semanas). Estas combinaciones proporcionan una proporción considerable de respuestas de alta calidad con una durabilidad sustancial en pacientes con MM y superan varios factores pronósticos adversos bien conocidos. Un estudio de fase 1 demostró que la lenalidomida se puede combinar de forma segura con R-CHOP (R2CHOP) en la quimioterapia inicial para los linfomas de células B agresivos. Los resultados preliminares de la fase 2 en curso sugieren que la adición de lenalidomida a rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (RCHOP) podría superar el impacto pronóstico negativo del fenotipo de células B del centro no germinal (GCB) en el resultado.

Por lo tanto, proponemos un ensayo de Fase I abierto, no aleatorizado, multicéntrico, de dosis creciente, para investigar la seguridad y la dosis máxima tolerada de la combinación R-ESHAP con lenalidomida como terapia de rescate para pacientes con recaída o refractario. linfoma difuso de células B grandes candidatos a trasplante de células madre. Esperamos toxicidad hematológica como la principal forma de toxicidad, como se muestra en estudios previos. También debemos tener en cuenta la posible influencia adversa del tratamiento con lenalidomida sobre la movilización de células madre. En pacientes con MM, la terapia previa con lenalidomida se ha asociado con altas tasas de fracaso en la movilización de células madre con filgrastim. La removilización con quimioterapia y filgrastim suele tener éxito en estos pacientes.

Después de seleccionar la dosis máxima tolerada de la combinación R-ESHAP con lenalidomida, se realizará una fase 2 del estudio para evaluar la ORR de LR-ESHAP.

Se realizará una verificación parcial de los datos. Para la gestión del ensayo clínico se utilizarán Procedimientos Operativos Estándar de una Organización de Investigación Clínica (Dynamic Science S.L).

Las variables categóricas fueron expresadas por frecuencias absolutas y relativas, incluyendo el intervalo de confianza del 95%.

Para la descripción de las variables continuas se utilizará la media, desviación estándar, mediana, moda, mínimo y máximo, incluyendo el número total de valores válidos.

En el caso de comparar subgrupos de pacientes, se utilizarán para variables cuantitativas pruebas paramétricas o no paramétricas según características de las variables en estudio. Para variables cualitativas se utilizará la prueba de Chi-cuadrado.

El análisis estadístico se planificó con el paquete Statistical Analysis System (SAS) versión 9.1 o posterior.