Ensaio Clínico para Determinar Dose, Segurança e Eficácia ou Lenalidomida e Rituximabe (LR)-ESHAP em Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o subtipo mais frequente de linfoma não Hodgkin (LNH), compreendendo aproximadamente 30% dos novos casos. Os resultados do tratamento do DLBCL melhoraram significativamente após a introdução do rituximabe (R) nos esquemas de tratamento do tipo CHOP, à base de antraciclina, e agora é o padrão de tratamento. No entanto, mesmo com o tratamento atual do tipo R-CHOP, aproximadamente 30-40% dos pacientes acabarão por recidivar ou progredir.

Até o momento, a terapia de alta dose (HDT) seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) é o tratamento de referência para pacientes com LNH de células B recidivante ou refratário primário agressivo, desde que a doença seja sensível à quimioterapia de segunda linha. Entre os pacientes com doença quimiossensível, o estado de remissão no transplante tem um impacto significativo no resultado, porque os pacientes em remissão completa (CR) antes da HDT alcançam melhor sobrevida livre de progressão (PFS) a longo prazo do que os pacientes que se submetem ao transplante em remissão parcial. relações públicas). A quimioterapia de resgate padrão para linfoma agressivo não existe. Regimes de segunda linha comumente usados ​​incluem dexametasona, citarabina, cisplatina (DHAP), ESHAP (etoposido, metilprednisona, citarabina, cisplatina), mini-BEAM (carmustina, etoposido, citarabina, melfalano) e ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposido). Esses regimes produzem uma taxa de resposta geral (ORR) de cerca de 60% e taxas de RC de 25% a 35%. Regimes de resgate mais eficazes são necessários para maximizar o número de pacientes em RC antes do ASCT.

Evidências crescentes sugerem que o rituximabe adicionado à quimioterapia de resgate melhora as taxas de resposta e os resultados em DLBCL recidivante. Em um recente estudo randomizado de fase 3, a eficácia da adição de rituximabe ao regime DHAP-VIM-DHAP foi testada em 239 pacientes virgens de rituximabe com recidiva ou cluster agressivo refratário primário de diferenciação 20 (CD20)+ NHL de células B. Em 225 pacientes avaliáveis, a adição de rituximabe à quimioterapia de segunda linha resultou em uma melhora significativa de ORR (75% versus 54%, p=0,01) e PFS (52% versus 31% em dois anos, p<0,002) . Outros pequenos estudos de fase II (com um intervalo de 35 a 55 pacientes) que investigaram o rituximabe em combinação com ICE, DHAP ou EPOCH também mostraram resultados encorajadores. No entanto, os pacientes nesses estudos não haviam sido expostos anteriormente ao rituximabe, enquanto, no momento, quase todos os pacientes com LNH agressivo de células B recebem rituximabe combinado com quimioterapia de primeira linha.

Em um estudo retrospectivo multicêntrico recente, analisamos a influência da exposição prévia ao rituximabe nas taxas de resposta e resultados em 163 pacientes com DLBCL recidivante ou refratário que receberam Rituximabe-ESHAP (R-ESHAP) como terapia de resgate com finalidade curativa. Neste estudo, a exposição prévia ao rituximabe não teve efeito independente nas taxas de resposta ao R-ESHAP. No entanto, uma alta proporção (57,4%) de pacientes que receberam tratamento prévio com rituximabe apresentou recaída ou progressão da doença, o que se traduziu em PFS significativamente pior (17 x 57% em 3 anos) e SG (38% x 67% em 3 anos) ) em comparação com pacientes virgens de rituximabe. Essa observação foi independente de outros fatores prognósticos com impacto sobre esses desfechos, como o estado da doença no R-ESHAP, o Índice Prognóstico Internacional (IPI) ajustado para idade ou a resposta ao R-ESHAP. Os resultados do estudo randomizado CORAL comparando R-ICE com R-DHAP em 396 pacientes com DLBCL recidivante ou refratário confirmaram que a exposição ao rituximabe antes da terapia de resgate está associada a um desfecho pior. Os pacientes virgens de rituximabe tiveram uma taxa de resposta de 83% e 47% de sobrevida livre de eventos (EFS) em 3 anos em comparação com uma taxa de resposta de 51% e 21% de SLE para pacientes que receberam tratamento anterior com rituximabe.

Esses resultados sugerem que o uso de terapia primária altamente eficaz contendo rituximabe em DLBCL torna mais difícil salvar pacientes refratários ou com recaída. Assim, estudos prospectivos incorporando novos agentes são necessários para esses pacientes.

Lenalidomida:

A lenalidomida, um análogo da talidomida, é um novo agente terapêutico promissor que não parece causar sonolência significativa, constipação e neuropatia, que geralmente limitam a dose da talidomida. Foi levantada a hipótese de que o mecanismo de ação da lenalidomida inclui propriedades imunomoduladoras, antineoplásicas, antiangiogênicas e pró-eritropoiéticas. Observações pré-clínicas e clínicas demonstram que a lenalidomida regula negativamente a produção de várias citocinas pró-sobrevivência críticas no microambiente do tumor, ao mesmo tempo em que promove a ativação da resposta antitumoral mediada por células T e natural killer (NK). Em linfomas agressivos, a lenalidomida demonstrou exercer atividade antiproliferativa ao aumentar a expressão de reguladores do ciclo celular, incluindo p21 e SPARC, para induzir a parada do ciclo celular G1, ativação da caspase e apoptose.

Em um estudo multicêntrico recente de fase II, 49 pacientes com LNH agressivo recidivante ou refratário (células B grandes difusas, centro folicular grau 3, células do manto e linfomas transformados) receberam monoterapia oral com lenalidomida, 25 mg uma vez ao dia nos dias 1 a 21, a cada 28 dias, durante 52 semanas, até progressão da doença ou intolerância. A histologia mais comum foi o linfoma difuso de grandes células B. A idade média foi de 65 anos (variação: 23 a 86). Os pacientes receberam uma média de quatro regimes de tratamento anteriores; 56% eram refratários à última terapia e 29% haviam recebido um ASCT anterior. Uma taxa de resposta objetiva de 35% foi observada em 49 pacientes tratados, incluindo uma taxa de 12% de resposta completa/resposta completa não confirmada. As respostas foram observadas em cada subtipo histológico agressivo testado (19% ORR em pacientes com DLBCL). Dos pacientes com doença estável ou resposta parcial na primeira avaliação, 25% melhoraram com a continuação do tratamento. A duração média estimada da resposta foi de 6,2 meses e a PFS mediana foi de 4,0 meses. Os eventos adversos de grau 4 mais comuns foram neutropenia (8,2%) e trombocitopenia (8,2%); os eventos adversos de grau 3 mais comuns foram neutropenia (24,5%), leucopenia (14,3%) e trombocitopenia (12,2%). Os resultados deste estudo mostram que a monoterapia com lenalidomida é ativa em LNH agressivo recidivante ou refratário, com efeitos colaterais controláveis.

Um estudo confirmatório internacional de fase II (NHL-003) de lenalidomida como agente único foi realizado para pacientes com LNH agressivo recidivante/refratário que receberam pelo menos um tratamento anterior e apresentavam doença mensurável. Os pacientes receberam 25 mg de lenalidomida oral uma vez ao dia nos dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias e continuaram a terapia até a progressão da doença ou toxicidade. 217 pacientes inscritos e receberam lenalidomida. A ORR foi de 35% (77/217), com 13% (29/217) CR, 22% (48/217) PR e 21% (45/217) com doença estável. A ORR para DLBCL foi de 28% (30/108), 42% (24/57) para linfoma de células mantel, 42% (8/19) para linfoma folicular grau 3 e 45% (15/33) para T periférico -linfoma celular. A sobrevida mediana livre de progressão para todos os 217 pacientes foi de 3,7 meses [intervalo de confiança (IC) de 95% 2,7-5,1]. Para 77 respondedores, a duração média da resposta durou 10,6 meses (95% CI 7,0-NR). A duração mediana da resposta não foi alcançada em 29 pacientes que atingiram RC e em pacientes responsivos com linfoma folicular (FL)-III ou linfoma de células do manto (MCL). O evento adverso mais comum foi mielossupressão com neutropenia grau 4 e trombocitopenia em 17% e 6%, respectivamente.

Os resultados desses estudos de fase II demonstram a atividade da monoterapia com lenalidomida oral em pacientes com LNH agressivo recidivante ou refratário e justificam uma investigação mais aprofundada da terapia com lenalidomida, isoladamente ou em combinação, no tratamento de pacientes com LNH agressivo. Foi relatado recentemente que, quando usados ​​em combinação, lenalidomida (dose máxima tolerada [MTD] 20 mg/dia, 21 de 28 dias) e rituximabe produzem uma taxa de resposta robusta em linfoma de células do manto recidivante ou refratário, com um perfil de toxicidade favorável. Em pacientes com mieloma múltiplo (MM), vários estudos de fase 1/2 avaliaram lenalidomida em conjunto com quimioterapia, como melfalano e prednisona (MTD 10 mg/dia, 21 dias a cada 4 a 6 semanas), doxorrubicina e dexametasona (MTD 25 mg /dia com fatores estimuladores de colônia G (CSF), 21 de 28 dias), ou doxorrubicina, vincristina e dexametasona (MTD 10 mg/dia, 21 dias a cada 4 a 6 semanas). Essas combinações fornecem uma proporção considerável de respostas de alta qualidade com durabilidade substancial em pacientes com MM e superam vários fatores prognósticos adversos bem conhecidos. Um estudo de fase 1 mostrou que a lenalidomida pode ser combinada com segurança com R-CHOP (R2CHOP) na quimioterapia inicial para linfomas agressivos de células B. Os resultados preliminares da fase 2 em andamento sugerem que a adição de lenalidomida a rituximabe, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona (RCHOP) poderia superar o impacto prognóstico negativo do fenótipo de célula B não-germinal do centro (GCB) no resultado.

Assim, propomos um estudo de Fase I aberto, não randomizado, multicêntrico, de dose escalonada, para investigar a segurança e a dose máxima tolerada da combinação R-ESHAP com lenalidomida como terapia de resgate para pacientes com recidiva ou refratária Linfoma difuso de grandes células B candidatos a transplante de células-tronco. Esperamos que a toxicidade hematológica seja a principal forma de toxicidade, conforme demonstrado em estudos anteriores. Também devemos levar em consideração a possível influência adversa do tratamento com lenalidomida na mobilização de células-tronco. Em pacientes com MM, a terapia anterior com lenalidomida foi associada a altas taxas de falha na mobilização de células-tronco com filgrastim. A remobilização com quimioterapia e filgrastim geralmente é bem-sucedida nesses pacientes.

Após a seleção da dose máxima tolerada da combinação R-ESHAP com lenalidomida será realizada uma fase 2 do estudo para avaliar a ORR de LR-ESHAP.

A verificação parcial dos dados será realizada. Um Procedimento Operacional Padrão da Organização de Pesquisa Clínica (Dynamic Science S.L) será usado para gerenciar o ensaio clínico.

As variáveis ​​categóricas foram apresentadas por frequências absolutas e relativas, incluindo o intervalo de confiança de 95%.

Para a descrição das variáveis ​​contínuas serão utilizadas a média, desvio padrão, mediana, moda, mínimo e máximo, incluindo o número total de valores válidos.

No caso de comparação de subgrupos de pacientes, serão utilizados para variáveis ​​quantitativas testes paramétricos ou não paramétricos conforme características das variáveis ​​em estudo. Para variáveis ​​qualitativas será utilizado o teste Qui-quadrado.

A análise estatística foi planejada com o pacote Statistical Analysis System (SAS) versão 9.1 ou posterior.