Klinická studie ke stanovení dávky, bezpečnosti a účinnosti nebo lenalidomidu a rituximabu (LR)-ESHAP u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejčastějším podtypem non-Hodgkinova lymfomu (NHL), který zahrnuje přibližně 30 % nových případů. Výsledky léčby DLBCL se významně zlepšily po zavedení rituximabu (R) do léčebných schémat podobných CHOP, založených na antracyklinech, a nyní je standardem péče. Nicméně i při současné léčbě podobné R-CHOP přibližně 30-40 % pacientů nakonec recidivuje nebo progreduje.

K dnešnímu dni je vysokodávková terapie (HDT) následovaná autologní transplantací kmenových buněk (ASCT) referenční léčbou pro pacienty s relabujícím nebo primárně refrakterním agresivním B-buněčným NHL za předpokladu, že je onemocnění citlivé na chemoterapii druhé linie. U pacientů s chemosenzitivním onemocněním má stav remise při transplantaci významný vliv na výsledek, protože pacienti v kompletní remisi (CR) před HDT dosahují lepšího dlouhodobého přežití bez progrese (PFS) než pacienti, kteří podstoupí transplantaci v parciální remisi ( PR). Standardní záchranná chemoterapie pro agresivní lymfom neexistuje. Mezi běžně používané režimy druhé linie patří dexametazon, cytarabin, cisplatina (DHAP), ESHAP (etoposid, methylprednison, cytarabin, cisplatina), mini-BEAM (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan) a ICE (ifosfamid, karboplatina,). Tyto režimy vytvářejí celkovou míru odpovědi (ORR) přibližně 60 % a míru CR 25 % až 35 %. Aby se maximalizoval počet pacientů v CR před ASCT, jsou zapotřebí účinnější záchranné režimy.

Rostoucí důkazy naznačují, že rituximab přidaný k záchranné chemoterapii zlepšuje míru odezvy a výsledky u relapsu DLBCL. V nedávné randomizované studii fáze 3 byla testována účinnost přidání rituximabu k režimu DHAP-VIM-DHAP u 239 pacientů dosud neléčených rituximabem s relabujícím nebo primárně refrakterním agresivním shlukem diferenciace 20 (CD20)+ B-buněk NHL. U 225 hodnotitelných pacientů vedlo přidání rituximabu k chemoterapii druhé linie k významnému zlepšení ORR (75 % oproti 54 %, p=0,01) a PFS (52 % oproti 31 % po dvou letech, p < 0,002). . Další malé studie fáze II (s rozsahem 35–55 pacientů) zkoumající rituximab v kombinaci s ICE, DHAP nebo EPOCH také ukázaly povzbudivé výsledky. Pacienti v těchto studiích však nebyli dříve vystaveni rituximabu, zatímco v současnosti téměř všichni pacienti s agresivním B-buněčným NHL dostávají rituximab v kombinaci s chemoterapií první linie.

V nedávné multicentrické retrospektivní studii jsme analyzovali vliv předchozí expozice rituximabu na míru odpovědi a výsledky u 163 pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL, kteří dostávali Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) jako záchrannou terapii s léčebným účelem. V této studii neměla předchozí expozice rituximabu nezávislý účinek na míru odpovědi na R-ESHAP. U vysokého procenta (57,4 %) pacientů, kteří byli předtím léčeni rituximabem, však došlo k relapsu nebo progresi onemocnění, což se promítlo do významně horší PFS (17 vs. 57 % po 3 letech) a OS (38 % vs. 67 % po 3 letech ) ve srovnání s pacienty dosud neléčenými rituximabem. Toto pozorování bylo nezávislé na dalších prognostických faktorech s dopadem na tyto výsledky, jako je stav onemocnění u R-ESHAP, věkově upravený mezinárodní prognostický index (IPI) nebo odpověď na R-ESHAP. Výsledky randomizované studie CORAL porovnávající R-ICE s R-DHAP u 396 pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL potvrdily, že expozice rituximabu před záchrannou terapií je spojena s horším výsledkem. Pacienti dosud neléčení rituximabem měli 83% míru odpovědi a 47% 3leté přežití bez příznaků (EFS) ve srovnání s 51% mírou odpovědi a 21% EFS u pacientů, kteří byli dříve léčeni rituximabem.

Tyto výsledky naznačují, že použití vysoce účinné primární terapie obsahující rituximab u DLBCL ztěžuje záchranu pacientů, kteří jsou refrakterní nebo u nichž dojde k relapsu. Pro tyto pacienty jsou tedy potřebné prospektivní studie zahrnující nové látky.

lenalidomid:

Lenalidomid, analog thalidomidu, je slibná nová terapeutická látka, která, jak se zdá, nezpůsobuje významnou somnolenci, zácpu a neuropatii, které obvykle omezují dávku thalidomidu. Byla vyslovena hypotéza, že mechanismus účinku lenalidomidu zahrnuje imunomodulační, antineoplastické, antiangiogenní a proerytropoetické vlastnosti. Preklinická i klinická pozorování ukazují, že lenalidomid snižuje produkci různých kritických cytokinů pro přežití v mikroprostředí nádoru a současně podporuje aktivaci protinádorové odpovědi zprostředkované T- a přirozenými zabíječi (NK) buňkami. U agresivních lymfomů se ukázalo, že lenalidomid vykazuje antiproliferativní aktivitu zvýšením exprese regulátorů buněčného cyklu, včetně p21 a SPARC, k indukci zástavy buněčného cyklu G1, aktivace kaspázy a apoptózy.

V nedávné multicentrické studii fáze II dostávalo 49 pacientů s relabujícím nebo refrakterním agresivním NHL (difuzní velké B-buňky, folikulární centrum stupně 3, plášťové buňky a transformované lymfomy) perorální monoterapii lenalidomidem, 25 mg jednou denně ve dnech 1 až 21, každých 28 dní po dobu 52 týdnů až do progrese onemocnění nebo intolerance. Nejčastější histologií byl difuzní velkobuněčný B-lymfom. Střední věk byl 65 let (rozmezí: 23 až 86). Pacienti dostávali v průměru čtyři předchozí léčebné režimy; 56 % bylo refrakterních na poslední terapii a 29 % podstoupilo předchozí ASCT. U 49 léčených pacientů byla pozorována objektivní 35% míra odpovědi, včetně 12% míry kompletní odpovědi/nepotvrzené kompletní odpovědi. Odpovědi byly pozorovány u každého testovaného agresivního histologického podtypu (19% ORR u pacientů s DLBCL). Z pacientů se stabilním onemocněním nebo částečnou odpovědí při prvním hodnocení se 25 % zlepšilo pokračující léčbou. Odhadovaný medián trvání odpovědi byl 6,2 měsíce a medián PFS byl 4,0 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 4 byly neutropenie (8,2 %) a trombocytopenie (8,2 %); nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 byly neutropenie (24,5 %), leukopenie (14,3 %) a trombocytopenie (12,2 %). Výsledky této studie ukazují, že monoterapie lenalidomidem je účinná u relabujícího nebo refrakterního agresivního NHL se zvládnutelnými vedlejšími účinky.

Potvrzující mezinárodní studie fáze II (NHL-003) s monoterapií lenalidomidem byla provedena u pacientů s relabujícím/refrakterním agresivním NHL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu a měli měřitelné onemocnění. Pacienti dostávali 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního cyklu a pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo toxicity. 217 pacientů bylo zařazeno a dostávalo lenalidomid. ORR byla 35 % (77/217), s 13 % (29/217) CR, 22 % (48/217) PR a 21 % (45/217) se stabilním onemocněním. ORR pro DLBCL byla 28 % (30/108), 42 % (24/57) pro lymfom z mantelových buněk, 42 ​​% (8/19) pro folikulární lymfom 3. stupně a 45 % (15/33) pro periferní T - buněčný lymfom. Medián přežití bez progrese u všech 217 pacientů byl 3,7 měsíce [95% interval spolehlivosti (CI) 2,7–5,1]. U 77 respondentů trvala střední doba trvání odpovědi 10,6 měsíce (95% CI 7,0-NR). Střední doby trvání odpovědi nebylo dosaženo u 29 pacientů, kteří dosáhli CR, au pacientů odpovídajících na léčbu s folikulárním lymfomem (FL)-III nebo lymfomem z plášťových buněk (MCL). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla myelosuprese s neutropenií stupně 4 a trombocytopenií u 17 %, resp. 6 %. Výsledky této mezinárodní studie potvrzují, že lenalidomid je účinný u silně předléčených pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL se zvládnutelnými vedlejšími účinky.

Výsledky těchto studií fáze II prokazují aktivitu perorální monoterapie lenalidomidem u pacientů s relabujícím nebo refrakterním agresivním NHL a vyžadují další zkoumání terapie lenalidomidem, samostatně nebo v kombinaci, při léčbě pacientů s agresivním NHL. Nedávno bylo hlášeno, že při použití v kombinaci lenalidomid (maximální tolerovaná dávka [MTD] 20 mg/den, 21 z 28 dnů) a rituximab vytvářejí silnou míru odpovědi u relabujícího nebo refrakterního lymfomu z plášťových buněk s příznivým profilem toxicity. U pacientů s mnohočetným myelomem (MM) několik studií fáze 1/2 hodnotilo lenalidomid ve spojení s chemoterapií, jako je melfalan a prednison (MTD 10 mg/den, 21 dní každých 4 až 6 týdnů), doxorubicin a dexamethason (MTD 25 mg /den s faktory stimulujícími G-kolonie (CSF), 21 z 28 dnů), nebo doxorubicin, vinkristin a dexamethason (MTD 10 mg/den, 21 dní každých 4 až 6 týdnů). Tyto kombinace poskytují u pacientů s MM značný podíl vysoce kvalitních odpovědí se značnou trvanlivostí a překonávají několik dobře známých nepříznivých prognostických faktorů. Studie fáze 1 ukázala, že lenalidomid lze bezpečně kombinovat s R-CHOP (R2CHOP) v počáteční chemoterapii agresivních B-buněčných lymfomů. Předběžné výsledky probíhající fáze 2 naznačují, že přidání lenalidomidu k rituximabu, cyklofosfamidu, adriamycinu, vinkristinu a prednisonu (RCHOP) by mohlo překonat negativní prognostický dopad fenotypu negerminálních center B-buněk (GCB) na výsledek.

Proto navrhujeme otevřenou, nerandomizovanou, multicentrickou studii fáze I s eskalující dávkou, abychom prozkoumali bezpečnost a maximální tolerovanou dávku kombinace R-ESHAP s lenalidomidem jako záchrannou terapii pro pacienty s relabujícími nebo refrakterními difúzní velkobuněčný B-lymfom kandidáti na transplantaci kmenových buněk. Očekáváme hematologickou toxicitu jako hlavní formu toxicity, jak bylo prokázáno v předchozích studiích. Musíme také vzít v úvahu možný nepříznivý vliv léčby lenalidomidem na mobilizaci kmenových buněk. U pacientů s MM byla předchozí léčba lenalidomidem spojena s vysokou mírou selhání mobilizace kmenových buněk pomocí filgrastimu. Remobilizace chemoterapií a filgrastimem je u těchto pacientů obvykle úspěšná.

Po výběru maximální tolerované dávky kombinace R-ESHAP s lenalidomidem bude provedena fáze 2 studie za účelem vyhodnocení ORR LR-ESHAP.

Bude provedeno částečné ověření údajů. K řízení klinické studie budou použity standardní operační postupy organizace pro klinický výzkum (Dynamic Science S.L).

Kategorické proměnné byly znázorněny absolutní a relativní četností, včetně intervalu spolehlivosti 95 %.

Pro popis spojitých proměnných bude použit průměr, směrodatná odchylka, medián, modus, minimum a maximum, včetně celkového počtu platných hodnot.

V případě srovnání podskupin pacientů budou pro kvantitativní proměnné použity parametrické testy nebo neparametrické jako charakteristiky studovaných proměnných. Pro kvalitativní proměnné bude použit Chí-kvadrát test.

Statistická analýza byla plánována s balíčkem Statistical Analysis System (SAS) verze 9.1 nebo novější.