Sperimentazione clinica per determinare la dose, la sicurezza e l'efficacia di Lenalidomide e Rituximab (LR)-ESHAP in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il sottotipo più frequente di linfoma non-Hodgkin (NHL), che comprende circa il 30% dei nuovi casi. I risultati del trattamento del DLBCL sono migliorati significativamente dopo l'introduzione del rituximab (R) nei programmi di trattamento CHOP-like, a base di antracicline, ed è ora lo standard di cura. Tuttavia, anche con l'attuale trattamento simile a R-CHOP, circa il 30-40% dei pazienti alla fine ricadrà o progredirà.

Ad oggi, la terapia ad alte dosi (HDT) seguita dal trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è il trattamento di riferimento per i pazienti con NHL a cellule B aggressivo recidivato o primario refrattario, a condizione che la malattia sia sensibile alla chemioterapia di seconda linea. Tra i pazienti con malattia chemiosensibile, lo stato di remissione al trapianto ha un impatto significativo sull'esito, poiché i pazienti in remissione completa (CR) prima dell'HDT ottengono una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) a lungo termine rispetto ai pazienti sottoposti a trapianto in remissione parziale. PR). La chemioterapia di salvataggio standard per il linfoma aggressivo non esiste. I regimi di seconda linea comunemente usati includono desametasone, citarabina, cisplatino (DHAP), ESHAP (etoposide, metilprednisone, citarabina, cisplatino), mini-BEAM (carmustina, etoposide, citarabina, melfalan) e ICE (ifosfamide, carboplatino, etoposide). Questi regimi producono un tasso di risposta globale (ORR) di circa il 60% e tassi di CR dal 25% al ​​35%. Sono necessari regimi di salvataggio più efficaci per massimizzare il numero di pazienti in CR prima dell'ASCT.

Prove crescenti suggeriscono che il rituximab aggiunto alla chemioterapia di salvataggio migliora i tassi di risposta e gli esiti nel DLBCL recidivato. In un recente studio randomizzato di fase 3, l'efficacia dell'aggiunta di rituximab al regime DHAP-VIM-DHAP è stata testata in 239 pazienti naïve a rituximab con NHL recidivato o primario refrattario aggressivo di differenziazione 20 (CD20)+ a cellule B. In 225 pazienti valutabili, l'aggiunta di rituximab alla chemioterapia di seconda linea ha determinato un miglioramento significativo dell'ORR (75% contro 54%, p=0,01) e della PFS (52% contro 31% a due anni, p<0,002) . Anche altri piccoli studi di fase II (con un range di 35-55 pazienti) che hanno valutato rituximab in combinazione con ICE, DHAP o EPOCH hanno mostrato risultati incoraggianti. Tuttavia, i pazienti in questi studi non erano stati precedentemente esposti a rituximab, mentre attualmente quasi tutti i pazienti con NHL aggressivo a cellule B ricevono rituximab in combinazione con chemioterapia di prima linea.

In un recente studio retrospettivo multicentrico, abbiamo analizzato l'influenza della precedente esposizione a rituximab sui tassi di risposta e sugli esiti in 163 pazienti con DLBCL recidivato o refrattario che hanno ricevuto Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) come terapia di salvataggio con uno scopo curativo. In questo studio, la precedente esposizione a rituximab non ha avuto un effetto indipendente sui tassi di risposta a R-ESHAP. Tuttavia, un'alta percentuale (57,4%) di pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con rituximab ha manifestato recidiva o progressione della malattia, che si è tradotta in un peggioramento significativo della PFS (17 vs 57% a 3 anni) e della OS (38% vs 67% a 3 anni). ) rispetto ai pazienti naïve a rituximab. Questa osservazione era indipendente da altri fattori prognostici con un impatto su questi risultati, come lo stato della malattia a R-ESHAP, l'indice prognostico internazionale (IPI) aggiustato per età o la risposta a R-ESHAP. I risultati dello studio randomizzato CORAL che ha confrontato R-ICE con R-DHAP in 396 pazienti con DLBCL recidivato o refrattario hanno confermato che l'esposizione a rituximab prima della terapia di salvataggio è associata a un esito peggiore. I pazienti naïve a rituximab hanno avuto un tasso di risposta dell'83% e una sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni del 47% rispetto a un tasso di risposta del 51% e un'EFS del 21% per i pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con rituximab.

Questi risultati suggeriscono che l'uso di una terapia primaria contenente rituximab altamente efficace nel DLBCL rende più difficile salvare i pazienti refrattari o che hanno una ricaduta. Pertanto, per questi pazienti sono necessari studi prospettici che incorporino nuovi agenti.

Lenalidomide:

La lenalidomide, un analogo della talidomide, è un nuovo promettente agente terapeutico che non sembra causare sonnolenza, costipazione e neuropatia significative, che di solito sono dose-limitanti per la talidomide. È stato ipotizzato che il meccanismo d'azione della lenalidomide includa proprietà immunomodulatorie, antineoplastiche, antiangiogeniche e pro-eritropoietiche. Le osservazioni precliniche e cliniche dimostrano che la lenalidomide riduce la produzione di varie citochine critiche per la sopravvivenza nel microambiente tumorale, promuovendo contemporaneamente l'attivazione della risposta antitumorale mediata dalle cellule T e natural killer (NK). Nei linfomi aggressivi, è stato dimostrato che lenalidomide esercita un'attività antiproliferativa migliorando l'espressione dei regolatori del ciclo cellulare, tra cui p21 e SPARC, per indurre l'arresto del ciclo cellulare G1, l'attivazione della caspasi e l'apoptosi.

In un recente studio multicentrico di fase II, 49 pazienti con NHL aggressivo recidivante o refrattario (linfomi diffusi a grandi cellule B, centro follicolare di grado 3, cellule del mantello e trasformati) hanno ricevuto una monoterapia orale con lenalidomide, 25 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, per 52 settimane, fino alla progressione della malattia o all'intolleranza. L'istologia più comune era il linfoma diffuso a grandi cellule B. L'età media era di 65 anni (intervallo: da 23 a 86). I pazienti avevano ricevuto una mediana di quattro regimi di trattamento precedenti; Il 56% era refrattario all'ultima terapia e il 29% aveva ricevuto un precedente ASCT. Un tasso di risposta obiettiva del 35% è stato osservato in 49 pazienti trattati, compreso un tasso del 12% di risposta completa/risposta completa non confermata. Le risposte sono state osservate in ciascun sottotipo istologico aggressivo testato (19% ORR nei pazienti con DLBCL). Dei pazienti con malattia stabile o risposta parziale alla prima valutazione, il 25% è migliorato con il proseguimento del trattamento. La durata mediana stimata della risposta è stata di 6,2 mesi e la PFS mediana è stata di 4,0 mesi. Gli eventi avversi di grado 4 più comuni sono stati neutropenia (8,2%) e trombocitopenia (8,2%); gli eventi avversi di grado 3 più comuni sono stati neutropenia (24,5%), leucopenia (14,3%) e trombocitopenia (12,2%). I risultati di questo studio mostrano che la monoterapia con lenalidomide è attiva nel NHL aggressivo recidivato o refrattario, con effetti collaterali gestibili.

È stato condotto uno studio internazionale di conferma di fase II (NHL-003) con lenalidomide in monoterapia per pazienti con NHL aggressivo recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente e presentavano una malattia misurabile. I pazienti hanno ricevuto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di ogni ciclo di 28 giorni e hanno continuato la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità. 217 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto lenalidomide. L'ORR era del 35% (77/217), con 13% (29/217) CR, 22% (48/217) PR e 21% (45/217) con malattia stabile. L'ORR per DLBCL era del 28% (30/108), del 42% (24/57) per il linfoma mantel-cell, del 42% (8/19) per il linfoma follicolare di grado 3 e del 45% (15/33) per il T periferico linfoma a cellule. La sopravvivenza libera da progressione mediana per tutti i 217 pazienti è stata di 3,7 mesi [intervallo di confidenza al 95% (IC) 2,7-5,1]. Per 77 responder, la durata mediana della risposta è durata 10,6 mesi (IC 95% 7,0-NR). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nei 29 pazienti che hanno raggiunto una CR e nei pazienti con linfoma follicolare (FL)-III o linfoma mantellare (MCL) che hanno risposto. L'evento avverso più comune è stato la mielosoppressione con neutropenia e trombocitopenia di grado 4 rispettivamente nel 17% e nel 6%. I risultati di questo studio internazionale confermano che la lenalidomide è attiva nei pazienti fortemente pretrattati con DLBCL recidivante o refrattario con effetti collaterali gestibili.

I risultati di questi studi di fase II dimostrano l'attività della monoterapia orale con lenalidomide in pazienti con NHL aggressivo recidivante o refrattario e giustificano ulteriori indagini sulla terapia con lenalidomide, da sola o in combinazione, nel trattamento di pazienti con NHL aggressivo. È stato recentemente riportato che, se usati in combinazione, lenalidomide (dose massima tollerata [MTD] 20 mg/giorno, 21 giorni su 28) e rituximab producono un tasso di risposta robusto nel linfoma mantellare recidivato o refrattario, con un profilo di tossicità favorevole. Nei pazienti con mieloma multiplo (MM), diversi studi di fase 1/2 hanno valutato lenalidomide in combinazione con la chemioterapia, come melfalan e prednisone (MTD 10 mg/die, 21 giorni ogni 4-6 settimane), doxorubicina e desametasone (MTD 25 mg /die con fattori stimolanti le colonie G (CSF), 21 su 28 giorni) o doxorubicina, vincristina e desametasone (MTD 10 mg/die, 21 giorni ogni 4-6 settimane). Queste combinazioni forniscono una percentuale considerevole di risposte di alta qualità con una durata sostanziale nei pazienti con MM e superano diversi fattori prognostici avversi ben noti. Uno studio di fase 1 ha mostrato che la lenalidomide può essere tranquillamente combinata con R-CHOP (R2CHOP) nella chemioterapia iniziale per i linfomi a cellule B aggressivi. I risultati preliminari della fase 2 in corso suggeriscono che l'aggiunta di lenalidomide a rituximab, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina e prednisone (RCHOP) potrebbe superare l'impatto prognostico negativo del fenotipo delle cellule B del centro non germinale (GCB) sull'esito.

Pertanto, proponiamo uno studio di fase I in aperto, non randomizzato, multicentrico, a dose crescente, per studiare la sicurezza e la dose massima tollerata della combinazione R-ESHAP con lenalidomide come terapia di salvataggio per pazienti con recidiva o refrattaria Linfoma diffuso a grandi cellule B candidato al trapianto di cellule staminali. Ci aspettiamo che la tossicità ematologica sia la principale forma di tossicità, come mostrato in studi precedenti. Dobbiamo anche tenere conto della possibile influenza negativa del trattamento con lenalidomide sulla mobilizzazione delle cellule staminali. Nei pazienti con MM, la precedente terapia con lenalidomide è stata associata ad alti tassi di fallimento nella mobilizzazione delle cellule staminali con filgrastim. La rimobilizzazione con chemioterapia e filgrastim di solito ha successo in questi pazienti.

Dopo la selezione della dose massima tollerata della combinazione R-ESHAP con lenalidomide, verrà eseguita una fase 2 dello studio per valutare l'ORR di LR-ESHAP.

Verrà eseguita una verifica parziale dei dati. Per gestire la sperimentazione clinica verranno utilizzate le procedure operative standard di un'organizzazione di ricerca clinica (Dynamic Science S.L).

Le variabili categoriche sono state mostrate per frequenza assoluta e relativa, compreso l'intervallo di confidenza del 95%.

Per la descrizione delle variabili continue si utilizzeranno media, deviazione standard, mediana, moda, minimo e massimo, compreso il numero totale di valori validi.

Nel caso di confronto di sottogruppi di pazienti, si utilizzeranno per test variabili quantitative parametriche o non parametriche come caratteristiche delle variabili oggetto di studio. Per le variabili qualitative verrà utilizzato il test Chi-quadrato.

L'analisi statistica è stata pianificata con il pacchetto Statistical Analysis System (SAS) versione 9.1 o successiva.