Essai clinique pour déterminer la dose, la sécurité et l'efficacité du lénalidomide et du rituximab (LR)-ESHAP chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le sous-type le plus fréquent de lymphome non hodgkinien (LNH), représentant environ 30 % des nouveaux cas. Les résultats du traitement du DLBCL se sont considérablement améliorés après l'introduction du rituximab (R) dans les schémas thérapeutiques de type CHOP, à base d'anthracycline, et il s'agit désormais de la norme de soins. Néanmoins, même avec le traitement actuel de type R-CHOP, environ 30 à 40 % des patients finiront par rechuter ou progresser.

À ce jour, la thérapie à haute dose (HDT) suivie d'une autogreffe de cellules souches (ASCT) est le traitement de référence pour les patients atteints d'un LNH à cellules B agressif récidivant ou primitif réfractaire, à condition que la maladie soit sensible à la chimiothérapie de deuxième ligne. Parmi les patients atteints d'une maladie chimiosensible, l'état de rémission au moment de la greffe a un impact significatif sur le résultat, car les patients en rémission complète (RC) avant HDT obtiennent une meilleure survie sans progression (SSP) à long terme que les patients qui subissent une greffe en rémission partielle ( PR). La chimiothérapie de rattrapage standard pour le lymphome agressif n'existe pas. Les schémas thérapeutiques de deuxième ligne couramment utilisés comprennent la dexaméthasone, la cytarabine, le cisplatine (DHAP), l'ESHAP (étoposide, méthylprednisone, cytarabine, cisplatine), le mini-BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan) et l'ICE (ifosfamide, carboplatine, étoposide). Ces régimes produisent un taux de réponse global (ORR) d'environ 60 % et des taux de RC de 25 % à 35 %. Des régimes de sauvetage plus efficaces sont nécessaires afin de maximiser le nombre de patients en RC avant l'ASCT.

De plus en plus de preuves suggèrent que le rituximab ajouté à la chimiothérapie de rattrapage améliore les taux de réponse et les résultats dans les DLBCL en rechute. Dans une récente étude randomisée de phase 3, l'efficacité de l'ajout de rituximab au régime DHAP-VIM-DHAP a été testée chez 239 patients naïfs de rituximab atteints d'un cluster de différenciation 20 agressif récidivant ou réfractaire primaire à cellules B 20 (CD20)+ LNH. Chez 225 patients évaluables, l'ajout du rituximab à la chimiothérapie de deuxième intention a entraîné une amélioration significative du TRG (75 % contre 54 %, p=0,01) et de la SSP (52 % contre 31 % à deux ans, p<0,002) . D'autres petits essais de phase II (portant sur 35 à 55 patients) portant sur le rituximab en association avec l'ICE, le DHAP ou l'EPOCH ont également donné des résultats encourageants. Cependant, les patients de ces études n'avaient jamais été exposés au rituximab, alors qu'à l'heure actuelle, presque tous les patients atteints d'un LNH à cellules B agressif reçoivent du rituximab associé à une chimiothérapie de première intention.

Dans une étude rétrospective multicentrique récente, nous avons analysé l'influence d'une exposition antérieure au rituximab sur les taux de réponse et les résultats chez 163 patients atteints d'un LDGCB récidivant ou réfractaire ayant reçu le rituximab-ESHAP (R-ESHAP) comme traitement de sauvetage à visée curative. Dans cette étude, une exposition antérieure au rituximab n'a pas eu d'effet indépendant sur les taux de réponse au R-ESHAP. Cependant, une forte proportion (57,4 %) de patients ayant reçu un traitement antérieur par le rituximab ont présenté une rechute ou une progression de la maladie, ce qui s'est traduit par une SSP (17 contre 57 % à 3 ans) et une SG (38 % contre 67 % à 3 ans) significativement dégradées. ) par rapport aux patients naïfs de rituximab. Cette observation était indépendante d'autres facteurs pronostiques ayant un impact sur ces résultats, tels que le statut de la maladie au R-ESHAP, l'indice pronostique international (IPI) ajusté à l'âge ou la réponse au R-ESHAP. Les résultats de l'essai randomisé CORAL comparant le R-ICE au R-DHAP chez 396 patients atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ont confirmé que l'exposition au rituximab avant le traitement de sauvetage est associée à un résultat plus défavorable. Les patients naïfs de rituximab avaient un taux de réponse de 83 % et une survie sans événement (SSE) à 3 ans de 47 %, contre un taux de réponse de 51 % et une SSE de 21 % pour les patients ayant reçu un traitement antérieur par le rituximab.

Ces résultats suggèrent que l'utilisation d'un traitement primaire hautement efficace contenant du rituximab dans le DLBCL rend plus difficile le sauvetage des patients réfractaires ou qui rechutent. Ainsi, des études prospectives intégrant de nouveaux agents sont nécessaires pour ces patients.

Lénalidomide :

Le lénalidomide, un analogue de la thalidomide, est un nouvel agent thérapeutique prometteur qui ne semble pas provoquer de somnolence, de constipation et de neuropathie significatives, qui limitent généralement la dose de thalidomide. Il a été émis l'hypothèse que le mécanisme d'action du lénalidomide comprend des propriétés immunomodulatrices, antinéoplasiques, anti-angiogéniques et pro-érythropoïétiques. Les observations précliniques et cliniques démontrent que le lénalidomide régule à la baisse la production de diverses cytokines essentielles à la survie dans le microenvironnement tumoral tout en favorisant simultanément l'activation de la réponse antitumorale médiée par les cellules T et tueuses naturelles (NK). Dans les lymphomes agressifs, il a été démontré que le lénalidomide exerce une activité antiproliférative en améliorant l'expression des régulateurs du cycle cellulaire, y compris p21 et SPARC, pour induire l'arrêt du cycle cellulaire G1, l'activation de la caspase et l'apoptose.

Dans un récent essai multicentrique de phase II, 49 patients atteints d'un LNH agressif récidivant ou réfractaire (diffus à grandes cellules B, centre folliculaire de grade 3, cellules du manteau et lymphomes transformés) ont reçu une monothérapie par lénalidomide par voie orale, 25 mg une fois par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours, pendant 52 semaines, jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'histologie la plus fréquente était le lymphome diffus à grandes cellules B. L'âge médian était de 65 ans (extrêmes : 23 à 86). Les patients avaient reçu une médiane de quatre schémas thérapeutiques antérieurs ; 56 % étaient réfractaires au dernier traitement et 29 % avaient déjà subi une ASCT. Un taux de réponse objective de 35 % a été observé chez 49 patients traités, dont un taux de 12 % de réponse complète/réponse complète non confirmée. Des réponses ont été observées dans chaque sous-type histologique agressif testé (ORR de 19 % chez les patients atteints de DLBCL). Parmi les patients présentant une maladie stable ou une réponse partielle lors de la première évaluation, 25 % se sont améliorés avec la poursuite du traitement. La durée médiane estimée de la réponse était de 6,2 mois et la SSP médiane était de 4,0 mois. Les événements indésirables de grade 4 les plus fréquents étaient la neutropénie (8,2 %) et la thrombocytopénie (8,2 %) ; les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient la neutropénie (24,5 %), la leucopénie (14,3 %) et la thrombocytopénie (12,2 %). Les résultats de cette étude montrent que la monothérapie au lénalidomide est active dans le LNH agressif récidivant ou réfractaire, avec des effets secondaires gérables.

Un essai international de confirmation de phase II (NHL-003) sur le lénalidomide en monothérapie a été réalisé chez des patients atteints d'un LNH agressif en rechute/réfractaire qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et présentaient une maladie mesurable. Les patients ont reçu 25 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours et ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité. 217 patients ont été recrutés et ont reçu du lénalidomide. Le TRG était de 35 % (77/217), avec 13 % (29/217) de RC, 22 % (48/217) de RP et 21 % (45/217) avec une maladie stable. Le TRG pour le DLBCL était de 28 % (30/108), 42 % (24/57) pour le lymphome à cellules du manteau, 42 % (8/19) pour le lymphome folliculaire de grade 3 et 45 % (15/33) pour le lymphome T périphérique. -lymphome cellulaire. La médiane de survie sans progression pour l'ensemble des 217 patients était de 3,7 mois [intervalle de confiance (IC) à 95 % 2,7-5,1]. Pour 77 répondeurs, la durée médiane de réponse a duré 10,6 mois (IC à 95 % 7,0-NR). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte chez 29 patients ayant obtenu une RC et chez les patients répondeurs atteints de lymphome folliculaire (FL)-III ou de lymphome à cellules du manteau (MCL). L'événement indésirable le plus fréquent était la myélosuppression avec une neutropénie de grade 4 et une thrombocytopénie chez 17 % et 6 %, respectivement. Les résultats de cette étude internationale confirment que le lénalidomide est actif chez les patients lourdement prétraités atteints d'un LDGCB récidivant ou réfractaire avec des effets secondaires gérables.

Les résultats de ces études de phase II démontrent l'activité de la monothérapie par lénalidomide par voie orale chez les patients atteints d'un LNH agressif en rechute ou réfractaire et justifient une étude plus approfondie du traitement par lénalidomide, seul ou en association, dans le traitement des patients atteints d'un LNH agressif. Il a été récemment rapporté que lorsqu'ils sont utilisés en association, le lénalidomide (dose maximale tolérée [MTD] 20 mg/jour, 21 jours sur 28) et le rituximab produisent un taux de réponse robuste dans le lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire, avec un profil de toxicité favorable. Chez les patients atteints de myélome multiple (MM), plusieurs essais de phase 1/2 ont évalué le lénalidomide en association avec une chimiothérapie, comme le melphalan et la prednisone (MTD 10 mg/jour, 21 jours toutes les 4 à 6 semaines), la doxorubicine et la dexaméthasone (MTD 25 mg /jour avec des facteurs de stimulation des colonies G (CSF), 21 jours sur 28), ou de la doxorubicine, de la vincristine et de la dexaméthasone (MTD 10 mg/jour, 21 jours toutes les 4 à 6 semaines). Ces combinaisons fournissent une proportion considérable de réponses de haute qualité avec une durabilité substantielle chez les patients atteints de MM et surmontent plusieurs facteurs pronostiques défavorables bien connus. Une étude de phase 1 a montré que le lénalidomide peut être combiné en toute sécurité avec R-CHOP (R2CHOP) dans la chimiothérapie initiale des lymphomes à cellules B agressifs. Les résultats préliminaires de la phase 2 en cours suggèrent que l'ajout de lénalidomide au rituximab, au cyclophosphamide, à l'adriamycine, à la vincristine et à la prednisone (RCHOP) pourrait surmonter l'impact pronostique négatif du phénotype des cellules B à centre non germinal (GCB) sur les résultats.

Ainsi, nous proposons un essai ouvert, non randomisé, multicentrique, à doses croissantes, de phase I, pour étudier la sécurité et la dose maximale tolérée de l'association R-ESHAP avec le lénalidomide comme traitement de sauvetage pour les patients en rechute ou réfractaires. lymphome diffus à grandes cellules B candidats à la greffe de cellules souches. Nous nous attendons à ce que la toxicité hématologique soit la principale forme de toxicité, comme l'ont montré des études antérieures. Nous devons également prendre en compte l'influence indésirable possible du traitement par le lénalidomide sur la mobilisation des cellules souches. Chez les patients atteints de MM, un traitement antérieur par lénalidomide a été associé à des taux élevés d'échec de la mobilisation des cellules souches avec le filgrastim. La remobilisation par chimiothérapie et filgrastim réussit généralement chez ces patients.

Après sélection de la dose maximale tolérée de l'association R-ESHAP avec le lénalidomide, une phase 2 de l'étude sera réalisée afin d'évaluer l'ORR de LR-ESHAP.

Une vérification partielle des données sera effectuée. Les procédures opérationnelles standard d'une organisation de recherche clinique (Dynamic Science S.L) seront utilisées pour gérer l'essai clinique.

Les variables catégorielles ont été présentées par des fréquences absolues et relatives, y compris l'intervalle de confiance de 95 %.

Pour la description des variables continues, on utilisera la moyenne, l'écart type, la médiane, le mode, le minimum et le maximum, y compris le nombre total de valeurs valides.

Dans le cas de comparaison de sous-groupes de patients, on utilisera pour les variables quantitatives des tests paramétriques ou non paramétriques comme caractéristiques des variables étudiées. Pour les variables qualitatives, on utilisera le test Chi-carré.

L'analyse statistique a été planifiée avec le progiciel SAS (Statistical Analysis System) version 9.1 ou ultérieure.