Klinische Studie zur Bestimmung von Dosis, Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid und Rituximab (LR)-ESHAP bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist der häufigste Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) und macht etwa 30 % der Neuerkrankungen aus. Die Behandlungsergebnisse von DLBCL haben sich nach der Einführung von Rituximab (R) in CHOP-ähnliche, auf Anthrazyklinen basierende Behandlungsschemata deutlich verbessert, und es ist jetzt Behandlungsstandard. Nichtsdestotrotz erleiden selbst bei der derzeitigen R-CHOP-ähnlichen Behandlung etwa 30–40 % der Patienten letztendlich einen Rückfall oder eine Progression.

Bis heute ist die Hochdosistherapie (HDT) gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) die Referenzbehandlung für Patienten mit rezidiviertem oder primär refraktärem aggressivem B-Zell-NHL, vorausgesetzt, die Krankheit spricht auf eine Zweitlinien-Chemotherapie an. Bei Patienten mit chemosensitiver Erkrankung hat der Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Transplantation einen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis, da Patienten in vollständiger Remission (CR) vor HDT ein besseres langfristiges progressionsfreies Überleben (PFS) erreichen als Patienten, die sich einer Transplantation in partieller Remission unterziehen ( PR). Eine Standard-Salvage-Chemotherapie für aggressives Lymphom existiert nicht. Häufig verwendete Zweitlinientherapien umfassen Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin (DHAP), ESHAP (Etoposid, Methylprednison, Cytarabin, Cisplatin), Mini-BEAM (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) und ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid). Diese Schemata führen zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von etwa 60 % und CR-Raten von 25 % bis 35 %. Wirksamere Rettungsschemata sind erforderlich, um die Anzahl der Patienten mit CR vor der ASCT zu maximieren.

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Rituximab als Zusatz zu einer Salvage-Chemotherapie die Ansprechraten und Ergebnisse bei rezidiviertem DLBCL verbessert. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Phase-3-Studie wurde die Wirksamkeit der Zugabe von Rituximab zum DHAP-VIM-DHAP-Regime bei 239 Rituximab-naiven Patienten mit rezidiviertem oder primär refraktärem aggressivem Differenzierungscluster 20 (CD20)+ B-Zell-NHL getestet. Bei 225 auswertbaren Patienten führte die Zugabe von Rituximab zur Zweitlinien-Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der ORR (75 % gegenüber 54 %, p = 0,01) und des PFS (52 % gegenüber 31 % nach zwei Jahren, p < 0,002) . Andere kleine Phase-II-Studien (mit einer Bandbreite von 35-55 Patienten), die Rituximab in Kombination mit ICE, DHAP oder EPOCH untersuchten, zeigten ebenfalls ermutigende Ergebnisse. Die Patienten in diesen Studien waren jedoch zuvor nicht mit Rituximab behandelt worden, während derzeit fast alle Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL Rituximab in Kombination mit einer Erstlinien-Chemotherapie erhalten.

In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen retrospektiven Studie analysierten wir den Einfluss einer vorherigen Behandlung mit Rituximab auf die Ansprechraten und Ergebnisse bei 163 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die Rituximab-ESHAP (R-ESHAP) als Salvage-Therapie mit kurativem Zweck erhielten. In dieser Studie hatte eine vorherige Behandlung mit Rituximab keine unabhängige Wirkung auf die Ansprechraten auf R-ESHAP. Allerdings kam es bei einem hohen Anteil (57,4 %) der Patienten, die zuvor mit Rituximab behandelt worden waren, zu einem Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung, was sich in einem signifikant schlechteren PFS (17 vs. 57 % nach 3 Jahren) und OS (38 % vs. 67 % nach 3 Jahren) niederschlug ) im Vergleich zu Rituximab-naiven Patienten. Diese Beobachtung war unabhängig von anderen prognostischen Faktoren, die sich auf diese Ergebnisse auswirkten, wie z. B. Krankheitsstatus bei R-ESHAP, altersangepasster International Prognostic Index (IPI) oder Ansprechen auf R-ESHAP. Die Ergebnisse der randomisierten CORAL-Studie, in der R-ICE mit R-DHAP bei 396 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL verglichen wurde, bestätigten, dass die Behandlung mit Rituximab vor der Salvage-Therapie mit einem schlechteren Ergebnis verbunden ist . Rituximab-naive Patienten hatten eine Ansprechrate von 83 % und ein ereignisfreies 3-Jahres-Überleben (EFS) von 47 % im Vergleich zu einer Ansprechrate von 51 % und einem EFS von 21 % bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verwendung einer hochwirksamen Rituximab-haltigen Primärtherapie bei DLBCL die Rettung von Patienten erschwert, die refraktär sind oder einen Rückfall erleiden. Daher sind für diese Patienten prospektive Studien mit neuen Wirkstoffen erforderlich.

Lenalidomid:

Lenalidomid, ein Analogon von Thalidomid, ist ein vielversprechendes neues Therapeutikum, das anscheinend keine signifikante Schläfrigkeit, Verstopfung und Neuropathie verursacht, die normalerweise dosisbegrenzend für Thalidomid sind. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der Wirkmechanismus von Lenalidomid immunmodulatorische, antineoplastische, antiangiogene und proerythropoetische Eigenschaften umfasst. Sowohl präklinische als auch klinische Beobachtungen zeigen, dass Lenalidomid die Produktion verschiedener entscheidender überlebensfördernder Zytokine in der Mikroumgebung des Tumors herunterreguliert und gleichzeitig die Aktivierung der durch T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK) vermittelten Antitumorantwort fördert. Bei aggressiven Lymphomen wurde gezeigt, dass Lenalidomid eine antiproliferative Aktivität ausübt, indem es die Expression von Zellzyklusregulatoren, einschließlich p21 und SPARC, verstärkt, um einen Stillstand des G1-Zellzyklus, eine Caspase-Aktivierung und Apoptose zu induzieren.

In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Phase-II-Studie erhielten 49 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem aggressivem NHL (diffuses großzelliges B-Zell-, follikuläres Zentrum Grad 3, Mantelzell- und transformiertes Lymphom) eine orale Lenalidomid-Monotherapie, 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21, alle 28 Tage, für 52 Wochen, bis Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit. Die häufigste Histologie war ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 23 bis 86). Die Patienten hatten im Median vier vorherige Behandlungsschemata erhalten; 56 % waren gegenüber der letzten Therapie refraktär und 29 % hatten zuvor eine ASCT erhalten. Bei 49 behandelten Patienten wurde eine objektive Ansprechrate von 35 % beobachtet, einschließlich einer Rate von 12 % für vollständiges Ansprechen/unbestätigtes vollständiges Ansprechen. Reaktionen wurden bei jedem getesteten aggressiven histologischen Subtyp beobachtet (19 % ORR bei Patienten mit DLBCL). Bei 25 % der Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf oder partiellem Ansprechen bei der Erstbeurteilung verbesserte sich der Zustand bei fortgesetzter Behandlung. Die geschätzte mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,2 Monate und das mediane PFS 4,0 Monate. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse 4. Grades waren Neutropenie (8,2 %) und Thrombozytopenie (8,2 %); Die häufigsten unerwünschten Ereignisse 3. Grades waren Neutropenie (24,5 %), Leukopenie (14,3 %) und Thrombozytopenie (12,2 %). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine Lenalidomid-Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem aggressivem NHL wirksam ist, mit beherrschbaren Nebenwirkungen.

Eine bestätigende internationale Phase-II-Studie (NHL-003) mit Lenalidomid als Monotherapie wurde bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem aggressivem NHL durchgeführt, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten hatten und eine messbare Erkrankung hatten. Die Patienten erhielten einmal täglich 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1–21 jedes 28-Tage-Zyklus und setzten die Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Toxizität fort. 217 Patienten nahmen an der Studie teil und erhielten Lenalidomid. Die ORR betrug 35 % (77/217), mit 13 % (29/217) CR, 22 % (48/217) PR und 21 % (45/217) mit stabilem Krankheitsverlauf. Die ORR für DLBCL betrug 28 % (30/108), 42 % (24/57) für Mantelzell-Lymphom, 42 % (8/19) für follikuläres Lymphom Grad 3 und 45 % (15/33) für peripheres T -Zell-Lymphom. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle 217 Patienten betrug 3,7 Monate [95 % Konfidenzintervall (KI) 2,7–5,1]. Bei 77 Respondern betrug die mediane Ansprechdauer 10,6 Monate (95 % KI 7,0-NR). Die mediane Ansprechdauer wurde bei 29 Patienten, die eine CR erreichten, und bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL)-III oder Mantelzell-Lymphom (MCL), die darauf ansprachen, nicht erreicht. Die häufigste Nebenwirkung war Myelosuppression mit Grad-4-Neutropenie und Thrombozytopenie bei 17 % bzw. 6 %. Die Ergebnisse dieser internationalen Studie bestätigen, dass Lenalidomid bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL mit beherrschbaren Nebenwirkungen wirksam ist.

Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studien zeigen die Aktivität einer oralen Lenalidomid-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem NHL und rechtfertigen weitere Untersuchungen der Lenalidomid-Therapie, allein oder in Kombination, bei der Behandlung von Patienten mit aggressivem NHL. Kürzlich wurde berichtet, dass Lenalidomid (maximal tolerierte Dosis [MTD] 20 mg/Tag, 21 von 28 Tagen) und Rituximab in Kombination eine robuste Ansprechrate bei rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom mit einem günstigen Toxizitätsprofil erzeugen. Bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) haben mehrere Phase-1/2-Studien Lenalidomid in Verbindung mit einer Chemotherapie wie Melphalan und Prednison (MTD 10 mg/Tag, 21 Tage alle 4 bis 6 Wochen), Doxorubicin und Dexamethason (MTD 25 mg) untersucht /Tag mit G-Colony-stimulating Factors (CSF), 21 von 28 Tagen) oder Doxorubicin, Vincristin und Dexamethason (MTD 10 mg/Tag, 21 Tage alle 4 bis 6 Wochen). Diese Kombinationen bieten bei Patienten mit MM einen beträchtlichen Anteil an qualitativ hochwertigen Antworten mit beträchtlicher Dauerhaftigkeit und überwinden mehrere bekannte ungünstige prognostische Faktoren. Eine Phase-1-Studie zeigte, dass Lenalidomid sicher mit R-CHOP (R2CHOP) in der initialen Chemotherapie bei aggressiven B-Zell-Lymphomen kombiniert werden kann. Vorläufige Ergebnisse der laufenden Phase 2 deuten darauf hin, dass die Zugabe von Lenalidomid zu Rituximab, Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin und Prednison (RCHOP) die negativen prognostischen Auswirkungen des Phänotyps der nicht-germinalen B-Zellen (GCB) auf das Ergebnis überwinden könnte.

Daher schlagen wir eine offene, nicht randomisierte, multizentrische Phase-I-Studie mit eskalierender Dosis vor, um die Sicherheit und die maximal verträgliche Dosis der Kombination R-ESHAP mit Lenalidomid als Salvage-Therapie für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Verlauf zu untersuchen diffuse große B-Zell-Lymphom-Kandidaten für die Stammzelltransplantation. Wir erwarten hämatologische Toxizität als Haupttoxizitätsform, wie in früheren Studien gezeigt wurde. Wir müssen auch den möglichen nachteiligen Einfluss einer Lenalidomid-Behandlung auf die Mobilisierung von Stammzellen berücksichtigen. Bei Patienten mit MM wurde eine vorherige Lenalidomid-Therapie mit einer hohen Rate an Misserfolgen bei der Mobilisierung von Stammzellen mit Filgrastim in Verbindung gebracht. Die Remobilisierung mit Chemotherapie und Filgrastim ist bei diesen Patienten in der Regel erfolgreich.

Nach Auswahl der maximal verträglichen Dosis der Kombination R-ESHAP mit Lenalidomid wird eine Phase 2 der Studie durchgeführt, um die ORR von LR-ESHAP zu evaluieren.

Es wird eine teilweise Datenüberprüfung durchgeführt. Zur Verwaltung der klinischen Studie wird eine Standardarbeitsanweisung einer klinischen Forschungsorganisation (Dynamic Science S.L) verwendet.

Kategoriale Variablen wurden durch absolute und relative Häufigkeiten dargestellt, einschließlich des Konfidenzintervalls von 95 %.

Für die Beschreibung der kontinuierlichen Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Median, Modus, Minimum und Maximum verwendet, einschließlich der Gesamtzahl gültiger Werte.

Im Fall von vergleichenden Untergruppen von Patienten werden für quantitative Variablen parametrische oder nichtparametrische Tests als Merkmale der untersuchten Variablen verwendet. Für qualitative Variablen wird der Chi-Quadrat-Test verwendet.

Die statistische Analyse wurde mit dem Statistical Analysis System (SAS)-Paket Version 9.1 oder höher geplant.