FSH 受容体多型 p.N680S と FSH 療法の有効性
特発性男性不妊症のFSH療法の有効性に対するFSH受容体多型p.N680Sの重要性：薬理遺伝学的アプローチ
条件: 特発性男性不妊症 特発性不妊症の男性では、非同義 SNP rs6166 (野生型またはp.N680S)。
これは、患者の遺伝子型に従って層別化されたフェーズ II b、多施設共同、前向き、非盲検、片群の臨床試験です。
介入: FSH 療法 (150 I.U. 野生型 FSHR または FSHR の p.N680S 対立遺伝子のホモ接合体である不妊男性に 12 週間、1 日おきに皮下注射を行います。 患者あたりの介入期間: 12 週間
有効性の主要評価項目: 精子 DFI。 DFI が 60% を超える改善を示した患者の数 主要な副次評価項目: 妊娠、精液パラメータ、インヒビン B および AMH の血清レベル。
調査の概要
詳細な説明
男性因子不妊症は不随意カップル不妊症の約 50% の原因であり、約半分のケースでは特発性のままです。 現在、男性の特発性不妊症に対する一貫した有効な治療法はありません。 卵胞刺激ホルモン (FSH) は精子形成の基本であるため、組換え hFSH は男性不妊治療に経験的に使用されています。 ただし、FSH に対する反応は非常にばらつきがあり、一部の患者では精子パラメーターが改善されますが、対象者の約 50% は FSH に明確に反応しません。 過去にいくつかの研究が実施され、最近のコクランのメタ分析では、男性特発性不妊症の FSH 治療が全体的に妊娠率を大幅に改善することが示されました。 それにもかかわらず、階層化された治療アプローチを可能にするFSHに対する反応の予測マーカーは、これまで特定されていません。
精子 DNA 断片化指数 (DFI) は、精子の遺伝的完全性の推定を提供し、FSH 治療後に大幅に改善することが示されました。 したがって、DFI は男性の FSH の薬力学的マーカーとして使用できます。
女性では、コドン 680 でアミノ酸 Asn を Ser に交換する非同義 SNP rs6166 によって決定されるように、FSH に対する応答は FSH 受容体 (FSHR) 遺伝子型によって異なります。 この SNP は非常に一般的で、マイナー アレル頻度は 0.4 です。 FSHR のアミノ酸位置 680 で Ser のホモ接合体の女性は、Asn のホモ接合体と比較して、内因性および外因性の FSH に対する感受性が低く、生殖補助医療における複数の卵胞の成長と成熟により多くの FSH を必要とします。 研究者らは、選択されていない不妊男性における FSH に対するさまざまな反応は、一般的な FSHR 多型 rs6166 によって決定される FSH に対する個々の感受性の違いによるものであるという仮説を立てています。 特に研究者は、FSH の薬力学的パラメーターとして精子 DFI を評価し、Ser ホモ接合体の男性と比較して、680 で Asn のホモ接合体 (野生型) の男性が精子 DFI に関して外因性 FSH 治療によりよく反応するという仮説を検証します。
FSHによる治療の候補である、特発性不妊症および正常な血清FSHレベルの男性が募集されます。 アミノ酸位置 680 でホモ接合型 Asn/Asn または Ser/Ser の保因者である場合、精子 DFI > 15% の男性が試験に含まれます。 FSHR 遺伝子型は一元的に評価され、医師は患者が試験に参加する資格があるかどうかの情報のみを受け取ります (つまり、 ホモ接合体）が、医師と患者の両方が遺伝子型を知らないままになります. ヒト組換えＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ－ｆ、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、１２週間隔日で１５０ＩＵの用量で皮下注射され、続いて１２週間観察される（フォローアップ）。 精子 DFI の変化が主要なエンドポイントとなり、2 つのアーム間で比較されます。 さらに、妊娠率およびその他の臨床およびホルモンパラメータへの影響が評価されます。
このパイロットの原理実証試験が、男性の特発性不妊症におけるFSHへの反応がFSHR遺伝子型に依存することを実証した場合、妊娠率への影響を評価することを目的としたより大規模な介入試験が正当化される.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Florence、イタリア、50139
- Andrology Unit Department of Clinical Physiopathology
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Modena、イタリア、41126
- AziendaUSLModena
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Padova、イタリア、35121
- University of Padova Department of Histology, Microbiology and Medical Biotechnologies Clinical Pathology Section & Centre for Male Gamete Cryopreservation
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Rome、イタリア
- Department of Medical Pathophysiology, University of Rome La Sapienza, Lab of Seminology & Immunology of Reproduction
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Milan
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Rozzano、Milan、イタリア、20089
- Dipartimento di Ginecologia e Medicina della Riproduzione IRCCS Istituto Clinico Humanitas,
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Halle、ドイツ、06120
- Zentrums für Reproduktions-medizin und Andrologie Universitätsklinikum Halle (Saale), Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢 20 ～ 50 歳
- 少なくとも1年間の特発性男性因子不妊;
- コドン 680 のホモ接合型 FSHR アレル (野生型: Asn/Asn または Ser/Ser);
- 精子DFI > 15%;
- 正常な血清 FSH レベル (< 8 IU/L)
- 正常な血清LH、テストステロン、プロラクチン、およびエストラジオールのレベル
- 正常な排卵の女性パートナー これらの男性は、原因不明の射精パラメーターの障害 (精子数の減少および/または運動性が進行する精子の割合の減少および/または正常な形態の精子の割合の減少) を持っている可能性があります。
除外基準:
- 無精子症
- 男性不妊症のすべての既知の病因 (内分泌疾患、遺伝性疾患、染色体異常、精管の先天性両側欠損、Y 染色体の AZF 領域内の微小欠失、精索静脈瘤、停留睾丸、感染症、免疫性不妊症、および閉塞性不妊症)
- パートナーの女性不妊のすべての既知の病因（卵管閉塞、無排卵およびPCOを含む内分泌異常、解剖学的異常、感染症）
- コドン 680 のヘテロ接合 FSHR 対立遺伝子
- 薬物乱用と主要な全身性疾患
- 精巣不全
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム1
FSHR A680G フォリトロピン アルファで処理されたアレル N の SNP ホモ接合体
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研究に含まれるすべての被験者は、組換えFSH療法（フォリトロピンアルファ：Gonal-f 150 I.U. s.c. 隔日で 12 週間）。 フォローアップ: 治療終了後さらに 12 週間。 使用されたコクラン メタ分析に含まれる以前の研究: hMG/hCG、150 IU を週 3 回、13 週間。精製 FSH、150 IU/日を 12 週間。 rec hFSH、150 IU/日を 12 週間。 rec hFSH、100 IU を隔日で 3 か月。 したがって、1 日おきに 100 IU を超える任意の投与量が適格です。 治療期間は、1 つの精子形成周期の期間に基づいています。
他の名前：
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実験的：アーム 2
FSHR A680G フォリトロピン アルファで処理された対立遺伝子 S の SNP ホモ接合体
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研究に含まれるすべての被験者は、組換えFSH療法（フォリトロピンアルファ：Gonal-f 150 I.U. s.c. 隔日で 12 週間）。 フォローアップ: 治療終了後さらに 12 週間。 使用されたコクラン メタ分析に含まれる以前の研究: hMG/hCG、150 IU を週 3 回、13 週間。精製 FSH、150 IU/日を 12 週間。 rec hFSH、150 IU/日を 12 週間。 rec hFSH、100 IU を隔日で 3 か月。 したがって、1 日おきに 100 IU を超える任意の投与量が適格です。 治療期間は、1 つの精子形成周期の期間に基づいています。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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精子DFI
時間枠：「12週間後」
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「12週間後」
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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精子 DFI (DNA 断片化指数)
時間枠：「ベースライン」
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「ベースライン」
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精子DFI
時間枠：「24週後」
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「24週後」
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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妊娠率
時間枠：「ベースライン」
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「ベースライン」
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妊娠率
時間枠：「12週間後」
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「12週間後」
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妊娠率
時間枠：「24週後」
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「24週後」
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精子数
時間枠：「ベースライン」
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「ベースライン」
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精子数
時間枠：「12週間後」
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「12週間後」
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精子数
時間枠：「24週間後
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「24週間後
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インヒビンB
時間枠：「ベースライン」
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血清投与量
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「ベースライン」
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インヒビンB
時間枠：「12週間後」
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血清投与量
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「12週間後」
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インヒビンB
時間枠：「24週後」
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血清投与量
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「24週後」
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抗ミュラー管ホルモン（AMH）
時間枠：「ベースライン」
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抗ミュラー管ホルモンの血清投与量
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「ベースライン」
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AMH
時間枠：「12週間後」
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抗ミュラー管ホルモンの血清投与量
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「12週間後」
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AMH
時間枠：「24週後」
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抗ミュラー管ホルモンの血清投与量
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「24週後」
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Manuela Simoni, MD, PhD、Azienda USL Modena
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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