FSH-Rezeptor-Polymorphismus p.N680S und Wirksamkeit der FSH-Therapie

Männliche Unfruchtbarkeit ist für etwa 50 % der Fälle von unfreiwilliger Paarunfruchtbarkeit verantwortlich und bleibt in etwa der Hälfte der Fälle idiopathisch. Gegenwärtig gibt es keine durchgehend wirksamen Behandlungen für männliche idiopathische Unfruchtbarkeit. Da das follikelstimulierende Hormon (FSH) für die Spermatogenese von grundlegender Bedeutung ist, wird rekombinantes hFSH empirisch zur Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit verwendet. Die Reaktion auf FSH ist jedoch sehr unterschiedlich, und während sich die Spermienparameter bei einigen Patienten verbessern, sprechen etwa 50 % der Patienten nicht eindeutig auf FSH an. In der Vergangenheit wurden mehrere Studien durchgeführt, und eine aktuelle Cochrane-Metaanalyse zeigte, dass die FSH-Behandlung der männlichen idiopathischen Unfruchtbarkeit die Schwangerschaftsrate insgesamt signifikant verbessert. Dennoch wurde bisher kein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf FSH identifiziert, der einen stratifizierten therapeutischen Ansatz ermöglicht.

Der Spermien-DNA-Fragmentierungsindex (DFI) liefert eine Schätzung der genetischen Integrität von Spermien und es wurde gezeigt, dass er sich nach einer FSH-Behandlung signifikant verbessert. Daher könnte DFI als pharmakodynamischer Marker von FSH beim Mann verwendet werden.

Bei Frauen variiert die Reaktion auf FSH je nach Genotyp des FSH-Rezeptors (FSHR), wie durch den nicht-synonymen SNP rs6166 bestimmt, der die Aminosäure Asn in Codon 680 gegen Ser austauscht. Dieser SNP ist sehr häufig, mit einer Minor-Allel-Häufigkeit von 0,4. Frauen, die für Ser an Aminosäureposition 680 des FSHR homozygot sind, sind weniger empfindlich gegenüber endogenem und exogenem FSH im Vergleich zu Frauen, die für Asn homozygot sind, und benötigen mehr FSH für multiples Follikelwachstum und Reifung bei der assistierten Reproduktion. Die Forscher nehmen an, dass die unterschiedliche Reaktion auf FSH bei unselektierten unfruchtbaren Männern auf eine unterschiedliche individuelle Empfindlichkeit gegenüber FSH zurückzuführen ist, die durch den gemeinsamen FSHR-Polymorphismus rs6166 bestimmt wird. Insbesondere werden die Forscher die Hypothese testen, dass Männer, die für Asn bei 680 (Wildtyp) homozygot sind, besser auf eine exogene FSH-Behandlung in Bezug auf Spermien-DFI ansprechen als Männer, die für Ser homozygot sind, wobei sie Spermien-DFI als pharmakodynamischen Parameter von FSH bewerten.

Männer mit idiopathischer Unfruchtbarkeit und normalen Serum-FSH-Spiegeln, Kandidaten für eine Behandlung mit FSH, werden rekrutiert. Männer mit einem Spermien-DFI > 15 % werden in die Studie eingeschlossen, wenn sie Träger des homozygoten Asn/Asn oder Ser/Ser an der Aminosäureposition 680 sind. Der FSHR-Genotyp wird zentral bewertet und der Arzt erhält nur die Information, ob der Patient für die Teilnahme an der Studie in Frage kommt (d. h. homozygot), aber sowohl der Arzt als auch der Patient bleiben blind für den Genotyp. Menschliches rekombinantes FSH (Gonal-f, Merck Serono) wird 12 Wochen lang jeden zweiten Tag subkutan in einer Dosis von 150 IE subkutan verabreicht, gefolgt von 12 Wochen Beobachtung (Follow-up). Änderungen des Spermien-DFI sind der primäre Endpunkt und werden zwischen den beiden Armen verglichen. Darüber hinaus werden die Auswirkungen auf die Schwangerschaftsrate und andere klinische und hormonelle Parameter bewertet.

Sollte diese Pilot-Proof-of-Principle-Studie zeigen, dass die Reaktion auf FSH bei männlicher idiopathischer Unfruchtbarkeit vom FSHR-Genotyp abhängt, sind größere interventionelle Studien zur Bewertung der Auswirkungen auf die Schwangerschaftsrate gerechtfertigt.