FSH-reseptoripolymorfismi p.N680S ja FSH-hoidon tehokkuus
FSH-reseptoripolymorfismin p.N680S merkitys miesten idiopaattisen hedelmättömyyden FSH-hoidon tehokkuudelle: farmakogeneettinen lähestymistapa
TILA: Miesten idiopaattinen hedelmättömyys Miehillä, joilla on idiopaattinen hedelmättömyys, siittiöiden DNA-fragmentaatioindeksi (DFI) paranee 12 viikon FSH-hoidon ja 12 viikon seurannan jälkeen riippuen FSHR-genotyypistä, joka on arvioitu ei-synonyymillä SNP rs6166:lla (villityyppi tai p.N680S).
Tämä on vaiheen II b, monikeskus, prospektiivinen, avoin, yksihaarainen, potilaan genotyypin mukaan kerrostettu kliininen tutkimus.
TOIMENPITEET: FSH-hoito (150 I.U. sc joka toinen päivä 12 viikon ajan) hedelmättömillä miehillä, jotka ovat homotsygoottisia villityypin FSHR:n tai FSHR:n p.N680S-alleelin suhteen. Intervention kesto per potilas: 12 viikkoa
Ensisijainen tehon päätepiste: Sperma DFI. Potilaiden lukumäärä, joilla DFI parani > 60 % Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat: raskaus, siemennesteen parametrit, seerumin inhibiini B:n ja AMH:n tasot.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Miesten tekijän hedelmättömyys on vastuussa noin 50 %:sta tahdosta riippumattomista parin hedelmättömyydestä ja pysyy idiopaattisena noin puolessa tapauksista. Tällä hetkellä miesten idiopaattiseen hedelmättömyyteen ei ole jatkuvasti tehokkaita hoitoja. Koska follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) on perustavanlaatuinen spermatogeneesille, rekombinantti-hFSH:ta käytetään empiirisesti miesten hedelmättömyyden hoidossa. Vaste FSH:lle on kuitenkin erittäin vaihteleva, ja vaikka siittiöiden parametrit paranevat joillakin potilailla, noin 50 % koehenkilöistä ei reagoi selvästi FSH:hon. Aiemmin tehtiin useita tutkimuksia, ja äskettäinen Cochranen meta-analyysi osoitti, että miesten idiopaattisen hedelmättömyyden FSH-hoito parantaa kaiken kaikkiaan merkittävästi raskauden määrää. Kuitenkaan toistaiseksi ei ole tunnistettu FSH-vasteen ennustavaa merkkiä, joka mahdollistaisi kerrostetun terapeuttisen lähestymistavan.
Siittiöiden DNA:n fragmentaatioindeksi (DFI) antaa arvion siittiöiden geneettisestä eheydestä, ja sen osoitettiin paranevan merkittävästi FSH-hoidon jälkeen. Siksi DFI:tä voitaisiin käyttää FSH:n farmakodynaamisena markkerina miehillä.
Naisilla vaste FSH:lle vaihtelee riippuen FSH-reseptorin (FSHR) genotyypistä, jonka määrittää ei-synonyymi SNP rs6166, joka vaihtaa Asn-aminohapon Seriksi kodonissa 680. Tämä SNP on hyvin yleinen, ja sen alleelitaajuus on 0,4. Naiset, jotka ovat homotsygoottisia Serin suhteen FSHR:n aminohappoasemassa 680, ovat vähemmän herkkiä endogeeniselle ja eksogeeniselle FSH:lle kuin ne, jotka ovat homotsygoottisia Asn:n suhteen, ja tarvitsevat enemmän FSH:ta monien follikulaaristen kasvuun ja kypsymiseen avusteisessa lisääntymisessä. Tutkijat olettavat, että vaihteleva vaste FSH:lle valikoimattomilla hedelmättömillä miehillä johtuu erilaisesta yksilöllisestä herkkyydestä FSH:lle, joka on määritetty yleisellä FSHR-polymorfismilla rs6166. Erityisesti tutkijat testaavat hypoteesia, että miehet, jotka ovat homotsygoottisia Asn:n suhteen 680:ssa (villi tyyppi), reagoivat paremmin eksogeeniseen FSH-hoitoon siittiöiden DFI:n suhteen verrattuna miehiin, jotka ovat homotsygoottisia Ser:n suhteen, arvioiden siittiöiden DFI:tä FSH:n farmakodynaamisena parametrina.
Miehet, joilla on idiopaattinen hedelmättömyys ja normaali seerumin FSH-taso, jotka ovat ehdokkaita FSH-hoitoon, rekrytoidaan. Miehet, joiden siittiöiden DFI on > 15 %, otetaan mukaan tutkimukseen, jos heillä on homotsygoottinen Asn/Asn tai Ser/Ser aminohappoasemassa 680. FSHR-genotyyppi arvioidaan keskitetysti ja lääkäri saa vain tiedon siitä, onko potilas kelvollinen osallistumaan tutkimukseen (ts. homotsygoottinen), mutta sekä lääkäri että potilas pysyvät sokeina genotyypille. Ihmisen rekombinantti-FSH (Gonal-f, Merck Serono) annetaan itse ihon alle annoksella 150 IU joka toinen päivä 12 viikon ajan, minkä jälkeen seurataan 12 viikkoa (seuranta). Siittiöiden DFI:n muutokset ovat ensisijainen päätepiste, ja niitä verrataan näiden kahden haaran välillä. Lisäksi arvioidaan vaikutukset raskausasteeseen ja muihin kliinisiin ja hormonaalisiin parametreihin.
Jos tämä pilottitutkimus osoittaa, että vaste FSH:lle miehen idiopaattisessa hedelmättömyydessä riippuu FSHR-genotyypistä, suuremmat interventiotutkimukset, joiden tarkoituksena on arvioida vaikutuksia raskausasteeseen, ovat perusteltuja.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Florence, Italia, 50139
- Andrology Unit Department of Clinical Physiopathology
-
Modena, Italia, 41126
- AziendaUSLModena
-
Padova, Italia, 35121
- University of Padova Department of Histology, Microbiology and Medical Biotechnologies Clinical Pathology Section & Centre for Male Gamete Cryopreservation
-
Rome, Italia
- Department of Medical Pathophysiology, University of Rome La Sapienza, Lab of Seminology & Immunology of Reproduction
-
-
Milan
-
Rozzano, Milan, Italia, 20089
- Dipartimento di Ginecologia e Medicina della Riproduzione IRCCS Istituto Clinico Humanitas,
-
-
-
-
-
Halle, Saksa, 06120
- Zentrums für Reproduktions-medizin und Andrologie Universitätsklinikum Halle (Saale), Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä 20-50 vuotta
- idiopaattinen miehen tekijän hedelmättömyys vähintään vuoden ajan;
- homotsygoottinen FSHR-alleeli kodonissa 680 (villi tyyppi: Asn/Asn tai Ser/Ser);
- siittiöiden DFI > 15 %;
- normaali seerumin FSH-taso (< 8 IU/l)
- normaalit seerumin LH-, testosteroni-, prolaktiini- ja estradiolitasot
- Normaali ovulatiivinen naiskumppani Näillä miehillä saattaa olla heikentynyt siemensyöksyparametrit (vähentynyt siittiöiden määrä ja/tai vähentynyt siittiöiden osuus, joiden liikkuvuus etenee ja/tai normaalin morfologian omaavien siittiöiden osuus) ja syyt tuntematon.
Poissulkemiskriteerit:
- atsoospermia
- kaikki tunnetut miehen hedelmättömyyden syyt (endokriiniset häiriöt, geneettiset häiriöt, kromosomipoikkeavuudet, synnynnäinen molemminpuolinen verisuonten puuttuminen, mikrodeleetiot Y-kromosomin AZF-alueilla, varicocele, kryptorkidia, infektiot, immunologinen hedelmättömyys ja obstruktiivinen hedelmättömyys)
- kaikki tunnetut naisen hedelmättömyyden syyt kumppanilla (munaputkien tukos, endokriiniset poikkeavuudet mukaan lukien anovulaatio ja PCO, anatomiset poikkeavuudet, infektiot)
- heterotsygoottinen FSHR-alleeli kodonissa 680
- huumeiden väärinkäyttö ja suuret systeemiset sairaudet
- kivesten vajaatoiminta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1
FSHR A680G SNP homotsygoottinen follitropiini alfalla käsitellylle alleelille N
|
Kaikki tutkimukseen osallistuvat henkilöt saavat yhdistelmä-FSH-hoitoa (follitropiini alfa: Gonal-f 150 I.U. s.c. joka toinen päivä 12 viikon ajan). Seuranta: 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Cochranen meta-analyysiin sisältyvät aikaisemmat tutkimukset: hMG/hCG, 150 IU kolme kertaa viikossa 13 viikon ajan; puhdistettu FSH, 150 IU/päivä 12 viikon ajan; rec hFSH, 150 IU/päivä 12 viikon ajan; rec hFSH, 100 IU vuorotellen 3 kuukauden ajan. Siksi kaikki yli 100 IU:n annokset eri päivinä ovat kelvollisia. Hoidon kesto perustuu yhden spermatogeneettisen syklin kestoon.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 2
FSHR A680G SNP homotsygoottinen alleelille S, joka on käsitelty follitropiini alfalla
|
Kaikki tutkimukseen osallistuvat henkilöt saavat yhdistelmä-FSH-hoitoa (follitropiini alfa: Gonal-f 150 I.U. s.c. joka toinen päivä 12 viikon ajan). Seuranta: 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Cochranen meta-analyysiin sisältyvät aikaisemmat tutkimukset: hMG/hCG, 150 IU kolme kertaa viikossa 13 viikon ajan; puhdistettu FSH, 150 IU/päivä 12 viikon ajan; rec hFSH, 150 IU/päivä 12 viikon ajan; rec hFSH, 100 IU vuorotellen 3 kuukauden ajan. Siksi kaikki yli 100 IU:n annokset eri päivinä ovat kelvollisia. Hoidon kesto perustuu yhden spermatogeneettisen syklin kestoon.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Sperma DFI
Aikaikkuna: "12 viikon jälkeen"
|
"12 viikon jälkeen"
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Sperman DFI (DNA-fragmentaatioindeksi)
Aikaikkuna: "Perusviiva"
|
"Perusviiva"
|
|
Sperma DFI
Aikaikkuna: "24 viikon jälkeen"
|
"24 viikon jälkeen"
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Raskausaste
Aikaikkuna: "perusviiva"
|
"perusviiva"
|
|
|
Raskausaste
Aikaikkuna: "12 viikon jälkeen"
|
"12 viikon jälkeen"
|
|
|
Raskausaste
Aikaikkuna: "24 viikon jälkeen"
|
"24 viikon jälkeen"
|
|
|
Spermanen määrä
Aikaikkuna: "perusviiva"
|
"perusviiva"
|
|
|
Spermanen määrä
Aikaikkuna: "12 viikon jälkeen"
|
"12 viikon jälkeen"
|
|
|
Spermanen määrä
Aikaikkuna: "24 viikon jälkeen
|
"24 viikon jälkeen
|
|
|
Inhibiini B
Aikaikkuna: "perusviiva"
|
Seerumin annostus
|
"perusviiva"
|
|
Inhibiini B
Aikaikkuna: "12 viikon jälkeen"
|
Seerumin annostus
|
"12 viikon jälkeen"
|
|
Inhibiini B
Aikaikkuna: "24 viikon jälkeen"
|
Seerumin annostus
|
"24 viikon jälkeen"
|
|
Anti-Muller-hormoni (AMH)
Aikaikkuna: "perusviiva"
|
Anti-Muller-hormonin seerumiannos
|
"perusviiva"
|
|
AMH
Aikaikkuna: "12 viikon jälkeen"
|
Anti-Muller-hormonin seerumiannos
|
"12 viikon jälkeen"
|
|
AMH
Aikaikkuna: "24 viikon jälkeen"
|
Anti-Muller-hormonin seerumiannos
|
"24 viikon jälkeen"
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Manuela Simoni, MD, PhD, Azienda USL Modena
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EudraCT 2010-020240-35
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Miesten hedelmättömyys
-
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child...RekrytointiSynnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia (CAH) | Familial Male-Limited Precocious Puberty (FMPP)Yhdysvallat
Kliiniset tutkimukset follitropiini alfa
-
University of Massachusetts, WorcesterValmis