Polimorfismo del recettore dell'FSH p.N680S ed efficacia della terapia con FSH

L'infertilità da fattore maschile è responsabile di circa il 50% dei casi di infertilità di coppia involontaria e rimane idiopatica in circa la metà dei casi. Al momento, non esistono trattamenti costantemente efficaci per l'infertilità maschile idiopatica. Poiché l'ormone follicolo-stimolante (FSH) è fondamentale per la spermatogenesi, l'hFSH ricombinante viene utilizzato empiricamente per il trattamento dell'infertilità maschile. La risposta all'FSH, tuttavia, è molto variabile e mentre i parametri spermatici migliorano in alcuni pazienti, circa il 50% dei soggetti non risponde chiaramente all'FSH. Diversi studi sono stati condotti in passato e una recente meta-analisi Cochrane ha mostrato che il trattamento con FSH dell'infertilità maschile idiopatica migliora significativamente il tasso di gravidanza. Tuttavia, finora non è stato identificato alcun marker predittivo di risposta all'FSH, che consenta un approccio terapeutico stratificato.

L'indice di frammentazione del DNA dello sperma (DFI) fornisce una stima dell'integrità genetica degli spermatozoi e ha dimostrato di migliorare significativamente dopo il trattamento con FSH. Pertanto, DFI potrebbe essere utilizzato come marcatore farmacodinamico di FSH nel maschio.

Nelle donne, la risposta all'FSH varia a seconda del genotipo del recettore dell'FSH (FSHR), come determinato dall'SNP non sinonimo rs6166, che scambia l'aminoacido Asn con Ser nel codone 680. Questo SNP è molto comune, con una frequenza allelica minore di 0,4. Le donne omozigoti per Ser in posizione aminoacidica 680 della FSHR sono meno sensibili all'FSH endogeno ed esogeno rispetto a quelle omozigoti per Asn e richiedono più FSH per la crescita follicolare multipla e la maturazione nella riproduzione assistita. I ricercatori ipotizzano che la risposta variabile all'FSH negli uomini infertili non selezionati sia dovuta a una diversa sensibilità individuale all'FSH determinata dal comune polimorfismo FSHR rs6166. In particolare i ricercatori verificheranno l'ipotesi che gli uomini omozigoti per Asn a 680 (wild type) rispondano meglio al trattamento con FSH esogeno in termini di DFI spermatico rispetto agli uomini omozigoti per Ser, valutando il DFI spermatico come parametro farmacodinamico dell'FSH.

Saranno reclutati uomini con infertilità idiopatica e normali livelli sierici di FSH, candidati al trattamento con FSH. Gli uomini con un DFI spermatico > 15% saranno inclusi nello studio se portatori dell'omozigote Asn/Asn o Ser/Ser in posizione aminoacidica 680. Il genotipo FSHR sarà valutato centralmente e il medico riceverà solo le informazioni se il paziente è idoneo a partecipare alla sperimentazione (ad es. omozigote), ma sia il medico che il paziente rimarranno ciechi rispetto al genotipo. L'FSH umano ricombinante (Gonal-f, Merck Serono) verrà autosomministrato sc alla dose di 150 UI a giorni alterni per 12 settimane, seguite da 12 settimane di osservazione (follow-up). I cambiamenti nel DFI dello sperma saranno l'endpoint primario e confrontati tra i due bracci. Inoltre, verranno valutati gli effetti sul tasso di gravidanza e su altri parametri clinici e ormonali.

Se questo studio pilota, prova di principio, dovesse dimostrare che la risposta all'FSH nell'infertilità maschile idiopatica dipende dal genotipo FSHR, saranno giustificati studi interventistici più ampi volti a valutare gli effetti sul tasso di gravidanza.