FSH 受体多态性 p.N680S 与 FSH 治疗的疗效

约 50% 的非自愿夫妇不孕症病例由男性因素不育引起，约半数病例仍为特发性。 目前，男性特发性不育症尚无一致有效的治疗方法。 由于促卵泡激素 (FSH) 是精子发生的基础，重组 hFSH 凭经验用于男性不育症治疗。 然而，对 FSH 的反应是高度可变的，虽然一些患者的精子参数有所改善，但约 50% 的受试者对 FSH 没有明显反应。 过去进行了几项研究，最近的 Cochrane 荟萃分析表明，FSH 治疗男性特发性不育症总体上显着提高了妊娠率。 然而，到目前为止，还没有确定对 FSH 反应的预测标记，允许分层治疗方法。

精子 DNA 碎片指数 (DFI) 提供了对精子遗传完整性的估计，并显示在 FSH 处理后显着改善。 因此，DFI可作为男性FSH的药效学指标。

在女性中，对 FSH 的反应因 FSH 受体 (FSHR) 基因型而异，由非同义 SNP rs6166 决定，它在密码子 680 中将氨基酸 Asn 交换为 Ser。 该 SNP 非常常见，次要等位基因频率为 0.4。 与那些 Asn 纯合子相比，FSHR 氨基酸位置 680 处 Ser 纯合子的女性对内源性和外源性 FSH 的敏感性较低，并且在辅助生殖中需要更多的 FSH 来实现多个卵泡的生长和成熟。 研究人员假设，未经选择的不育男性对 FSH 的不同反应是由于个体对 FSH 的敏感性不同，这由常见的 FSHR 多态性 rs6166 决定。 特别是，研究人员将检验这样一个假设，即与 Ser 纯合子相比，Asn 为 680（野生型）的男性对外源性 FSH 处理的精子 DFI 反应更好，评估精子 DFI 作为 FSH 的药效学参数。

将招募具有特发性不育症和正常血清 FSH 水平的男性，作为 FSH 治疗的候选者。 如果氨基酸位置 680 的纯合子 Asn/Asn 或 Ser/Ser 的携带者，精子 DFI > 15% 的男性将被纳入试验。 FSHR 基因型将集中评估，医生只会收到患者是否有资格进入试验的信息（即 纯合子），但医生和患者都将对基因型视而不见。 人重组 FSH（Gonal-f，Merck Serono）将以 150 IU 的剂量每隔一天皮下注射，持续 12 周，然后观察 12 周（随访）。 精子 DFI 的变化将作为主要终点并在两组之间进行比较。 此外，还将评估对妊娠率和其他临床和激素参数的影响。

如果这项试点、原理验证试验表明男性特发性不育症对 FSH 的反应取决于 FSHR 基因型，那么旨在评估对妊娠率影响的更大规模干预试验将是合理的。