Polimorfizm receptora FSH p.N680S i skuteczność terapii FSH
Znaczenie polimorfizmu receptora FSH p.N680S dla skuteczności terapii FSH w idiopatycznej męskiej niepłodności: podejście farmakogenetyczne
STAN: Idiopatyczna niepłodność męska U mężczyzn z niepłodnością idiopatyczną wskaźnik fragmentacji DNA plemników (DFI) w ciągu 12 tygodni leczenia FSH i 12 tygodni obserwacji poprawia się w zależności od genotypu FSHR ocenianego przez niesynonimiczny SNP rs6166 (typ dziki lub p.N680S).
Jest to wieloośrodkowe, prospektywne, otwarte badanie fazy II b, jednoramienne, podzielone według genotypu pacjenta.
INTERWENCJA: Terapia FSH (150 I.U. sc co drugi dzień przez 12 tygodni) u niepłodnych mężczyzn, którzy są homozygotami pod względem FSHR typu dzikiego lub allelu p.N680S FSHR. Czas trwania interwencji na pacjenta: 12 tygodni
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: sperma DFI. Liczba pacjentek z poprawą DFI > 60% Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: ciąża, parametry nasienia, poziomy inhibiny B i AMH w surowicy.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Niepłodność związana z czynnikiem męskim jest odpowiedzialna za około 50% przypadków mimowolnej niepłodności par i pozostaje idiopatyczna w około połowie przypadków. Obecnie nie ma konsekwentnie skutecznych metod leczenia męskiej niepłodności idiopatycznej. Ponieważ hormon folikulotropowy (FSH) ma fundamentalne znaczenie dla spermatogenezy, rekombinowany hFSH jest empirycznie stosowany w leczeniu niepłodności męskiej. Odpowiedź na FSH jest jednak bardzo zmienna i chociaż parametry nasienia poprawiają się u niektórych pacjentów, około 50% pacjentów nie reaguje wyraźnie na FSH. W przeszłości przeprowadzono kilka badań, a niedawna metaanaliza Cochrane wykazała, że leczenie FSH męskiej niepłodności idiopatycznej ogólnie znacznie poprawia wskaźnik ciąż. Niemniej jednak do tej pory nie zidentyfikowano żadnego markera predykcyjnego odpowiedzi na FSH, który pozwoliłby na warstwowe podejście terapeutyczne.
Wskaźnik fragmentacji DNA plemników (DFI) zapewnia ocenę integralności genetycznej plemników i wykazano, że znacznie się poprawia po leczeniu FSH. Dlatego DFI może być stosowany jako farmakodynamiczny marker FSH u mężczyzn.
U kobiet odpowiedź na FSH różni się w zależności od genotypu receptora FSH (FSHR), co określa niesynonimiczny SNP rs6166, który zamienia aminokwas Asn na Ser w kodonie 680. Ten SNP jest bardzo powszechny, z mniejszą częstością alleli wynoszącą 0,4. Kobiety homozygotyczne pod względem Ser w pozycji aminokwasowej 680 FSHR są mniej wrażliwe na endogenny i egzogenny FSH w porównaniu z kobietami homozygotycznymi pod względem Asn i wymagają więcej FSH do wzrostu wielu pęcherzyków i dojrzewania we wspomaganym rozrodzie. Badacze postawili hipotezę, że zmienna odpowiedź na FSH u niewyselekcjonowanych niepłodnych mężczyzn wynika z różnej indywidualnej wrażliwości na FSH, określonej przez powszechny polimorfizm FSHR rs6166. W szczególności badacze przetestują hipotezę, że mężczyźni homozygotyczni pod względem Asn przy 680 (typ dziki) będą lepiej reagować na leczenie egzogennym FSH pod względem DFI plemników w porównaniu z mężczyznami homozygotycznymi pod względem Ser, oceniając DFI plemników jako parametr farmakodynamiczny FSH.
Rekrutowani będą mężczyźni z niepłodnością idiopatyczną i prawidłowym stężeniem FSH w surowicy, kandydaci do leczenia FSH. Mężczyźni z DFI plemników > 15% zostaną włączeni do badania, jeśli będą nosicielami homozygotycznej Asn/Asn lub Ser/Ser w pozycji aminokwasowej 680. Genotyp FSHR będzie oceniany centralnie, a lekarz otrzyma jedynie informację, czy pacjent kwalifikuje się do badania (tj. homozygota), ale zarówno lekarz, jak i pacjent pozostaną ślepi na genotyp. Ludzki rekombinowany FSH (Gonal-f, Merck Serono) będzie podawany samodzielnie sc w dawce 150 IU co drugi dzień przez 12 tygodni, po czym nastąpi 12 tygodni obserwacji (kontynuacja). Zmiany w DFI plemników będą głównym punktem końcowym i będą porównywane między dwoma ramionami. Ponadto oceniony zostanie wpływ na wskaźnik ciąż oraz inne parametry kliniczne i hormonalne.
Jeśli to pilotażowe badanie typu proof-of-principle wykaże, że odpowiedź na FSH w męskiej idiopatycznej niepłodności zależy od genotypu FSHR, uzasadnione będą większe badania interwencyjne mające na celu ocenę wpływu na wskaźnik ciąż.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Halle, Niemcy, 06120
- Zentrums für Reproduktions-medizin und Andrologie Universitätsklinikum Halle (Saale), Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
-
-
-
-
-
Florence, Włochy, 50139
- Andrology Unit Department of Clinical Physiopathology
-
Modena, Włochy, 41126
- AziendaUSLModena
-
Padova, Włochy, 35121
- University of Padova Department of Histology, Microbiology and Medical Biotechnologies Clinical Pathology Section & Centre for Male Gamete Cryopreservation
-
Rome, Włochy
- Department of Medical Pathophysiology, University of Rome La Sapienza, Lab of Seminology & Immunology of Reproduction
-
-
Milan
-
Rozzano, Milan, Włochy, 20089
- Dipartimento di Ginecologia e Medicina della Riproduzione IRCCS Istituto Clinico Humanitas,
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- wiek 20-50 lat
- idiopatyczna niepłodność męska przez co najmniej rok;
- homozygotyczny allel FSHR w kodonie 680 (typ dziki: Asn/Asn lub Ser/Ser);
- DFI plemników > 15%;
- prawidłowy poziom FSH w surowicy (< 8 j.m./l)
- prawidłowy poziom LH, testosteronu, prolaktyny i estradiolu w surowicy
- partnerka z normalną owulacją Ci mężczyźni mogą mieć upośledzone parametry ejakulatu (zmniejszona liczba plemników i/lub zmniejszony odsetek plemników o ruchliwości postępowej i/lub zmniejszony odsetek plemników o prawidłowej morfologii) o nieznanej etiologii.
Kryteria wyłączenia:
- azoospermia
- wszystkie znane etiologie niepłodności męskiej (zaburzenia endokrynologiczne, zaburzenia genetyczne, nieprawidłowości chromosomalne, wrodzony obustronny brak nasieniowodu, mikrodelecje w obrębie regionów AZF chromosomu Y, żylaki powrózka nasiennego, wnętrostwo, infekcje, niepłodność immunologiczna, niepłodność obturacyjna)
- wszystkie znane etiologie niepłodności żeńskiej u partnera (niedrożność jajowodów, nieprawidłowości endokrynologiczne w tym brak owulacji i PCO, nieprawidłowości anatomiczne, infekcje)
- heterozygotyczny allel FSHR w kodonie 680
- nadużywanie narkotyków i główne choroby ogólnoustrojowe
- niewydolność jąder
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Pojedynczy
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię 1
FSHR A680G SNP homozygotyczny pod względem allelu N leczonego folitropiną alfa
|
Wszyscy uczestnicy badania otrzymają terapię rekombinowanym FSH (folitropina alfa: Gonal-f 150 I.U. sc co drugi dzień przez 12 tygodni). Kontrola: kolejne 12 tygodni po zakończeniu leczenia. We wcześniejszych badaniach uwzględnionych w metaanalizie Cochrane wykorzystano: hMG/hCG, 150 IU trzy razy w tygodniu przez 13 tygodni; oczyszczony FSH, 150 IU/dzień przez 12 tygodni; rec hFSH, 150 IU/dzień przez 12 tygodni; rec hFSH, 100 IU co drugi dzień przez 3 miesiące. Dlatego kwalifikuje się każda dawka > 100 IU co drugi dzień. Czas trwania leczenia opiera się na czasie trwania jednego cyklu spermatogenezy.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Ramię 2
FSHR A680G SNP homozygotyczny pod względem allelu S leczonego folitropiną alfa
|
Wszyscy uczestnicy badania otrzymają terapię rekombinowanym FSH (folitropina alfa: Gonal-f 150 I.U. sc co drugi dzień przez 12 tygodni). Kontrola: kolejne 12 tygodni po zakończeniu leczenia. We wcześniejszych badaniach uwzględnionych w metaanalizie Cochrane wykorzystano: hMG/hCG, 150 IU trzy razy w tygodniu przez 13 tygodni; oczyszczony FSH, 150 IU/dzień przez 12 tygodni; rec hFSH, 150 IU/dzień przez 12 tygodni; rec hFSH, 100 IU co drugi dzień przez 3 miesiące. Dlatego kwalifikuje się każda dawka > 100 IU co drugi dzień. Czas trwania leczenia opiera się na czasie trwania jednego cyklu spermatogenezy.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
DFI spermy
Ramy czasowe: „po 12 tygodniach”
|
„po 12 tygodniach”
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
DFI plemników (wskaźnik fragmentacji DNA)
Ramy czasowe: „Linia bazowa”
|
„Linia bazowa”
|
|
DFI spermy
Ramy czasowe: „po 24 tygodniach”
|
„po 24 tygodniach”
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik ciąż
Ramy czasowe: „linia bazowa”
|
„linia bazowa”
|
|
|
Wskaźnik ciąż
Ramy czasowe: „Po 12 tygodniach”
|
„Po 12 tygodniach”
|
|
|
Wskaźnik ciąż
Ramy czasowe: „po 24 tygodniach”
|
„po 24 tygodniach”
|
|
|
Ilość plemników
Ramy czasowe: „linia bazowa”
|
„linia bazowa”
|
|
|
Ilość plemników
Ramy czasowe: „po 12 tygodniach”
|
„po 12 tygodniach”
|
|
|
Ilość plemników
Ramy czasowe: "po 24 tyg
|
"po 24 tyg
|
|
|
Inhibina B
Ramy czasowe: „linia bazowa”
|
Dawkowanie serum
|
„linia bazowa”
|
|
Inhibina B
Ramy czasowe: „po 12 tygodniach”
|
Dawkowanie serum
|
„po 12 tygodniach”
|
|
Inhibina B
Ramy czasowe: „po 24 tygodniach”
|
Dawkowanie serum
|
„po 24 tygodniach”
|
|
Hormon anty-Mullerowski (AMH)
Ramy czasowe: „linia bazowa”
|
Dawka surowicy hormonu anty-Mullerowskiego
|
„linia bazowa”
|
|
AMH
Ramy czasowe: „po 12 tygodniach”
|
Dawka surowicy hormonu anty-Mullerowskiego
|
„po 12 tygodniach”
|
|
AMH
Ramy czasowe: „po 24 tygodniach”
|
Dawka surowicy hormonu anty-Mullerowskiego
|
„po 24 tygodniach”
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Manuela Simoni, MD, PhD, Azienda USL Modena
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- EudraCT 2010-020240-35
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .