FSH-receptorpolymorfisme p.N680S en werkzaamheid van FSH-therapie

Mannelijke onvruchtbaarheid is verantwoordelijk voor ongeveer 50% van de gevallen van onvrijwillige paaronvruchtbaarheid en blijft idiopathisch in ongeveer de helft van de gevallen. Op dit moment zijn er geen consistent effectieve behandelingen voor mannelijke idiopathische onvruchtbaarheid. Aangezien follikelstimulerend hormoon (FSH) fundamenteel is voor spermatogenese, wordt recombinant hFSH empirisch gebruikt voor de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. De respons op FSH is echter zeer variabel en hoewel de spermaparameters bij sommige patiënten verbeteren, reageert ongeveer 50% van de proefpersonen niet duidelijk op FSH. Er zijn in het verleden verschillende studies uitgevoerd en een recente Cochrane-meta-analyse toonde aan dat FSH-behandeling van mannelijke idiopathische onvruchtbaarheid in het algemeen het zwangerschapspercentage aanzienlijk verbetert. Desalniettemin werd tot nu toe geen voorspellende marker van respons op FSH geïdentificeerd, die een gestratificeerde therapeutische benadering mogelijk maakt.

De sperma-DNA-fragmentatie-index (DFI) geeft een schatting van de genetische integriteit van spermatozoa en bleek significant te verbeteren na FSH-behandeling. Daarom zou DFI kunnen worden gebruikt als een farmacodynamische marker van FSH bij de man.

Bij vrouwen varieert de respons op FSH afhankelijk van het FSH-receptor (FSHR)-genotype, zoals bepaald door de niet-synonieme SNP rs6166, die het aminozuur Asn uitwisselt naar Ser in codon 680. Deze SNP komt veel voor, met een kleine allelfrequentie van 0,4. Vrouwen die homozygoot zijn voor Ser op aminozuurpositie 680 van de FSHR zijn minder gevoelig voor endogeen en exogeen FSH in vergelijking met vrouwen die homozygoot zijn voor Asn en hebben meer FSH nodig voor meervoudige folliculaire groei en rijping bij geassisteerde voortplanting. De onderzoekers veronderstellen dat de variabele respons op FSH bij niet-geselecteerde onvruchtbare mannen te wijten is aan een verschillende individuele gevoeligheid voor FSH zoals bepaald door het algemene FSHR-polymorfisme rs6166. In het bijzonder zullen de onderzoekers de hypothese testen dat mannen die homozygoot zijn voor Asn bij 680 (wildtype) beter zullen reageren op exogene FSH-behandeling in termen van sperma-DFI in vergelijking met mannen die homozygoot zijn voor Ser, waarbij sperma-DFI als farmacodynamische parameter van FSH wordt beoordeeld.

Mannen met idiopathische onvruchtbaarheid en normale serum-FSH-waarden, kandidaat voor behandeling met FSH, zullen worden aangeworven. Mannen met een sperma-DFI > 15% worden in de studie opgenomen als zij drager zijn van het homozygote Asn/Asn of Ser/Ser op aminozuurpositie 680. Het FSHR-genotype wordt centraal beoordeeld en de arts krijgt alleen de informatie of de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan de studie (d.w.z. homozygoot), maar zowel de arts als de patiënt blijven blind voor het genotype. Humaan recombinant FSH (Gonal-f, Merck Serono) zal gedurende 12 weken sc worden toegediend in een dosis van 150 IE om de dag, gevolgd door 12 weken observatie (follow-up). Veranderingen in sperma-DFI zullen het primaire eindpunt zijn en worden vergeleken tussen de twee armen. Daarnaast zullen de effecten op het aantal zwangerschappen en andere klinische en hormonale parameters worden geëvalueerd.

Mocht deze pilot-proof-of-principle-studie aantonen dat de respons op FSH bij mannelijke idiopathische onvruchtbaarheid afhangt van het FSHR-genotype, dan zijn grotere interventionele studies gericht op het beoordelen van de effecten op het aantal zwangerschappen gerechtvaardigd.