Полиморфизм рецепторов ФСГ p.N680S и эффективность терапии ФСГ

Мужской фактор бесплодия является причиной около 50% случаев непроизвольного бесплодия пары и остается идиопатическим примерно в половине случаев. В настоящее время не существует стабильно эффективных методов лечения мужского идиопатического бесплодия. Поскольку фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) играет основополагающую роль в сперматогенезе, рекомбинантный чФСГ эмпирически используется для лечения мужского бесплодия. Реакция на ФСГ, однако, сильно варьирует, и хотя у некоторых пациентов параметры спермы улучшаются, около 50% субъектов не реагируют четко на ФСГ. В прошлом было проведено несколько исследований, и недавний Кокрановский метаанализ показал, что лечение ФСГ мужского идиопатического бесплодия в целом значительно улучшает частоту наступления беременности. Тем не менее, до сих пор не было идентифицировано ни одного прогностического маркера ответа на ФСГ, позволяющего применять стратифицированный терапевтический подход.

Индекс фрагментации ДНК сперматозоидов (DFI) обеспечивает оценку генетической целостности сперматозоидов, и было показано, что он значительно улучшается после лечения ФСГ. Следовательно, DFI можно использовать в качестве фармакодинамического маркера ФСГ у мужчин.

У женщин ответ на ФСГ варьируется в зависимости от генотипа рецептора ФСГ (FSHR), что определяется несинонимичным SNP rs6166, который заменяет аминокислоту Asn на Ser в кодоне 680. Этот SNP очень распространен с частотой минорного аллеля 0,4. Женщины, гомозиготные по Ser в положении аминокислоты 680 FSHR, менее чувствительны к эндогенному и экзогенному ФСГ по сравнению с женщинами, гомозиготными по Asn, и нуждаются в большем количестве ФСГ для множественного роста и созревания фолликулов при вспомогательной репродукции. Исследователи предполагают, что вариабельный ответ на ФСГ у неотобранных бесплодных мужчин обусловлен различной индивидуальной чувствительностью к ФСГ, что определяется общим полиморфизмом ФСГ rs6166. В частности, исследователи проверят гипотезу о том, что мужчины, гомозиготные по Asn 680 (дикий тип), лучше реагируют на лечение экзогенным ФСГ с точки зрения DFI спермы по сравнению с мужчинами, гомозиготными по Ser, оценивая DFI спермы как фармакодинамический параметр ФСГ.

Будут набраны мужчины с идиопатическим бесплодием и нормальным уровнем ФСГ в сыворотке крови, кандидаты на лечение ФСГ. Мужчины с DFI сперматозоидов > 15% будут включены в исследование, если они являются носителями гомозиготных Asn/Asn или Ser/Ser в аминокислотном положении 680. Генотип FSHR будет оцениваться централизованно, и врач получит только информацию о том, подходит ли пациент для включения в исследование (т. гомозиготный), но и врач, и пациент останутся слепы к генотипу. Рекомбинантный ФСГ человека (Гонал-ф, Merck Serono) будет вводиться самостоятельно подкожно в дозе 150 МЕ через день в течение 12 недель с последующим 12-недельным наблюдением (последующее наблюдение). Изменения в DFI сперматозоидов будут основной конечной точкой и будут сравниваться между двумя группами. Кроме того, будет оцениваться влияние на частоту наступления беременности и другие клинические и гормональные параметры.

Если это пилотное, подтверждающее принцип исследование продемонстрирует, что ответ на ФСГ при мужском идиопатическом бесплодии зависит от генотипа ФСГ, то более крупные интервенционные исследования, направленные на оценку влияния на частоту наступления беременности, будут оправданы.