FSH-receptorpolymorfism p.N680S och effektiviteten av FSH-terapi

Manlig faktorinfertilitet är ansvarig för cirka 50 % av fallen av ofrivillig parinfertilitet och förblir idiopatisk i cirka hälften av fallen. För närvarande finns det inga genomgående effektiva behandlingar för manlig idiopatisk infertilitet. Eftersom follikelstimulerande hormon (FSH) är grundläggande för spermatogenes, används rekombinant hFSH empiriskt för manlig infertilitetsbehandling. Svaret på FSH är emellertid mycket varierande och medan spermieparametrar förbättras hos vissa patienter, svarar cirka 50 % av försökspersonerna inte tydligt på FSH. Flera studier har utförts tidigare och en färsk Cochrane-metaanalys visade att FSH-behandling av manlig idiopatisk infertilitet totalt sett signifikant förbättrar graviditetsfrekvensen. Ändå har ingen prediktiv markör för svar på FSH, som tillåter en stratifierad terapeutisk metod, identifierats hittills.

Spermiernas DNA-fragmenteringsindex (DFI) ger en uppskattning av genetisk integritet hos spermier och visade sig förbättras avsevärt efter FSH-behandling. Därför skulle DFI kunna användas som en farmakodynamisk markör för FSH hos män.

Hos kvinnor varierar svaret på FSH beroende på genotypen av FSH-receptorn (FSHR), vilket bestäms av den icke-synonyma SNP rs6166, som byter ut aminosyran Asn till Ser i kodon 680. Denna SNP är mycket vanlig, med en mindre allelfrekvens på 0,4. Kvinnor som är homozygota för Ser vid aminosyraposition 680 i FSHR är mindre känsliga för endogent och exogent FSH jämfört med de som är homozygota för Asn och kräver mer FSH för multipel follikeltillväxt och mognad vid assisterad reproduktion. Utredarna antar att det variabla svaret på FSH hos oselekterade infertila män beror på en annan individuell känslighet för FSH som bestäms av den vanliga FSHR-polymorfismen rs6166. I synnerhet kommer utredarna att testa hypotesen att män som är homozygota för Asn vid 680 (vildtyp) kommer att svara bättre på exogen FSH-behandling när det gäller sperma DFI jämfört med män som är homozygota för Ser, och bedömer sperma DFI som farmakodynamisk parameter för FSH.

Män med idiopatisk infertilitet och normala FSH-nivåer i serum, kandidater för behandling med FSH, kommer att rekryteras. Män med en spermie DFI > 15 % kommer att inkluderas i försöket om bärare av den homozygota Asn/Asn eller Ser/Ser vid aminosyraposition 680. FSHR-genotypen kommer att bedömas centralt och läkaren kommer endast att få information om huruvida patienten är berättigad att delta i prövningen (dvs. homozygot) men både läkaren och patienten förblir blinda för genotypen. Humant rekombinant FSH (Gonal-f, Merck Serono) kommer att administreras själv sc i dosen 150 IE varannan dag i 12 veckor, följt av 12 veckors observation (uppföljning). Förändringar i sperma DFI kommer att vara den primära slutpunkten och jämföras mellan de två armarna. Dessutom kommer effekterna på graviditetsfrekvensen och andra kliniska och hormonella parametrar att utvärderas.

Skulle denna pilotstudie, proof-of-principle, visa att svaret på FSH vid manlig idiopatisk infertilitet beror på FSHR-genotyp, kommer större interventionsstudier som syftar till att bedöma effekterna på graviditetsfrekvensen vara motiverade.