FSH-reseptorpolymorfisme p.N680S og effekten av FSH-terapi

Mannlig faktorinfertilitet er ansvarlig for omtrent 50 % av tilfellene av ufrivillig par-infertilitet og forblir idiopatisk i omtrent halvparten av tilfellene. For tiden er det ingen konsekvent effektive behandlinger for mannlig idiopatisk infertilitet. Siden follikkelstimulerende hormon (FSH) er grunnleggende for spermatogenese, brukes rekombinant hFSH empirisk til mannlig infertilitetsbehandling. Responsen på FSH er imidlertid svært varierende, og mens spermparametere forbedres hos noen pasienter, reagerer omtrent 50 % av forsøkspersonene ikke tydelig på FSH. Flere studier ble utført tidligere, og en fersk Cochrane-metaanalyse viste at FSH-behandling av mannlig idiopatisk infertilitet totalt sett forbedrer graviditetsraten betydelig. Likevel ble ingen prediktiv markør for respons på FSH, som tillater en stratifisert terapeutisk tilnærming, identifisert så langt.

Sperm-DNA-fragmenteringsindeksen (DFI) gir et estimat av den genetiske integriteten til sædceller og ble vist å forbedre seg betydelig etter FSH-behandling. Derfor kan DFI brukes som en farmakodynamisk markør for FSH hos hannen.

Hos kvinner varierer responsen på FSH avhengig av FSH-reseptoren (FSHR) genotypen, bestemt av den ikke-synonyme SNP rs6166, som bytter ut aminosyren Asn til Ser i kodon 680. Denne SNP er veldig vanlig, med en mindre allelfrekvens på 0,4. Kvinner som er homozygote for Ser i aminosyreposisjon 680 i FSHR er mindre følsomme for endogent og eksogent FSH sammenlignet med de som er homozygote for Asn og krever mer FSH for multippel follikulær vekst og modning ved assistert reproduksjon. Etterforskerne antar at den variable responsen på FSH hos uselekterte infertile menn skyldes en annen individuell følsomhet for FSH som bestemt av den vanlige FSHR-polymorfismen rs6166. Spesielt vil etterforskerne teste hypotesen om at menn som er homozygote for Asn ved 680 (villtype) vil reagere bedre på eksogen FSH-behandling når det gjelder sperm DFI sammenlignet med menn som er homozygote for Ser, og vurdere sperm DFI som farmakodynamisk parameter for FSH.

Menn med idiopatisk infertilitet og normale serum-FSH-nivåer, kandidater for behandling med FSH, vil bli rekruttert. Menn med sperm DFI > 15 % vil bli inkludert i forsøket dersom bærere av homozygot Asn/Asn eller Ser/Ser i aminosyreposisjon 680. FSHR genotypen vil bli vurdert sentralt og legen vil kun motta informasjon om pasienten er kvalifisert for å delta i studien (dvs. homozygot), men både legen og pasienten vil forbli blinde for genotypen. Human rekombinant FSH (Gonal-f, Merck Serono) vil bli selvadministrert sc i dosen på 150 IE annenhver dag i 12 uker, etterfulgt av 12 ukers observasjon (oppfølging). Endringer i sperm DFI vil være det primære endepunktet og sammenlignes mellom de to armene. I tillegg vil effektene på graviditetsraten og andre kliniske og hormonelle parametere bli evaluert.

Skulle denne pilot-, proof-of-princip-studien vise at responsen på FSH ved mannlig idiopatisk infertilitet avhenger av FSHR-genotype, vil større intervensjonsforsøk som tar sikte på å vurdere effekten på graviditetsraten være berettiget.