Polymorfismus FSH receptoru p.N680S a účinnost terapie FSH

Mužská faktorová neplodnost je zodpovědná za asi 50 % případů nedobrovolné párové neplodnosti a asi v polovině případů zůstává idiopatická. V současné době neexistuje žádná konzistentně účinná léčba mužské idiopatické neplodnosti. Protože folikuly stimulující hormon (FSH) je zásadní pro spermatogenezi, rekombinantní hFSH se empiricky používá k léčbě mužské neplodnosti. Odpověď na FSH je však velmi variabilní, a přestože se parametry spermií u některých pacientů zlepšují, asi 50 % subjektů na FSH jasně nereaguje. V minulosti bylo provedeno několik studií a nedávná metaanalýza Cochrane ukázala, že léčba mužské idiopatické neplodnosti FSH celkově významně zlepšuje míru otěhotnění. Dosud však nebyl identifikován žádný prediktivní marker odpovědi na FSH umožňující stratifikovaný terapeutický přístup.

Index fragmentace DNA spermií (DFI) poskytuje odhad genetické integrity spermií a bylo prokázáno, že se po léčbě FSH významně zlepšil. Proto by DFI mohl být použit jako farmakodynamický marker FSH u mužů.

U žen se odpověď na FSH liší v závislosti na genotypu FSH receptoru (FSHR), jak je určeno nesynonymním SNP rs6166, který vyměňuje aminokyselinu Asn za Ser v kodonu 680. Tento SNP je velmi častý, s frekvencí minoritních alel 0,4. Ženy homozygotní pro Ser v aminokyselinové pozici 680 FSHR jsou méně citlivé na endogenní a exogenní FSH ve srovnání s těmi, které jsou homozygotní pro Asn a vyžadují více FSH pro růst a zrání více folikulů v asistované reprodukci. Vyšetřovatelé předpokládají, že variabilní odpověď na FSH u neselektovaných neplodných mužů je způsobena odlišnou individuální citlivostí na FSH, jak je určeno běžným polymorfismem FSHR rs6166. Vyšetřovatelé budou testovat zejména hypotézu, že muži homozygotní pro Asn na 680 (divoký typ) budou lépe reagovat na léčbu exogenním FSH, pokud jde o DFI spermií, ve srovnání s muži homozygotními pro Ser, přičemž budou hodnotit DFI spermií jako farmakodynamický parametr FSH.

Budou přijati muži s idiopatickou neplodností a normálními hladinami FSH v séru, kandidáti na léčbu FSH. Muži s DFI spermií > 15 % budou zařazeni do studie, pokud jsou nositeli homozygotního Asn/Asn nebo Ser/Ser v aminokyselinové pozici 680. Genotyp FSHR bude posouzen centrálně a lékař pouze obdrží informaci, zda je pacient způsobilý pro vstup do studie (tj. homozygotní), ale lékař i pacient zůstanou vůči genotypu slepí. Lidský rekombinantní FSH (Gonal-f, Merck Serono) si bude sám podávat sc v dávce 150 IU každý druhý den po dobu 12 týdnů, po kterých bude následovat 12 týdnů sledování (sledování). Změny v DFI spermií budou primárním koncovým bodem a budou srovnávány mezi oběma rameny. Kromě toho budou hodnoceny vlivy na četnost těhotenství a další klinické a hormonální parametry.

Pokud by tato pilotní, ověřená studie prokázala, že odpověď na FSH u mužské idiopatické neplodnosti závisí na genotypu FSHR, budou opodstatněné větší intervenční studie zaměřené na posouzení účinků na četnost těhotenství.