Polimorfismo do Receptor FSH p.N680S e Eficácia da Terapia FSH

A infertilidade masculina é responsável por cerca de 50% dos casos de infertilidade involuntária do casal e permanece idiopática em cerca de metade dos casos. Atualmente, não há tratamentos consistentemente eficazes para a infertilidade idiopática masculina. Como o hormônio folículo-estimulante (FSH) é fundamental para a espermatogênese, o hFSH recombinante é usado empiricamente para o tratamento da infertilidade masculina. A resposta ao FSH, no entanto, é altamente variável e, embora os parâmetros espermáticos melhorem em alguns pacientes, cerca de 50% dos indivíduos não respondem claramente ao FSH. Vários estudos foram realizados no passado e uma meta-análise Cochrane recente mostrou que o tratamento com FSH da infertilidade masculina idiopática em geral melhora significativamente a taxa de gravidez. No entanto, nenhum marcador preditivo de resposta ao FSH, permitindo uma abordagem terapêutica estratificada, foi identificado até o momento.

O índice de fragmentação do DNA do esperma (DFI) fornece uma estimativa da integridade genética dos espermatozóides e mostrou melhorar significativamente após o tratamento com FSH. Portanto, o DFI pode ser usado como um marcador farmacodinâmico de FSH no homem.

Nas mulheres, a resposta ao FSH varia de acordo com o genótipo do receptor de FSH (FSHR), determinado pelo não sinônimo SNP rs6166, que troca o aminoácido Asn por Ser no códon 680. Este SNP é muito comum, com uma frequência de alelo menor de 0,4. As mulheres homozigotas para Ser na posição do aminoácido 680 do FSHR são menos sensíveis ao FSH endógeno e exógeno em comparação com as homozigotas para Asn e requerem mais FSH para crescimento folicular múltiplo e maturação na reprodução assistida. Os investigadores levantam a hipótese de que a resposta variável ao FSH em homens inférteis não selecionados se deve a uma sensibilidade individual diferente ao FSH, conforme determinado pelo polimorfismo comum do FSHR rs6166. Em particular, os investigadores testarão a hipótese de que homens homozigotos para Asn em 680 (tipo selvagem) responderão melhor ao tratamento exógeno com FSH em termos de esperma DFI em comparação com homens homozigotos para Ser, avaliando esperma DFI como parâmetro farmacodinâmico de FSH.

Serão recrutados homens com infertilidade idiopática e níveis séricos normais de FSH, candidatos ao tratamento com FSH. Homens com DFI de esperma > 15% serão incluídos no estudo se portadores do homozigoto Asn/Asn ou Ser/Ser na posição de aminoácido 680. O genótipo FSHR será avaliado centralmente e o médico receberá apenas as informações se o paciente é elegível para entrar no estudo (ou seja, homozigoto), mas tanto o médico quanto o paciente permanecerão cegos para o genótipo. O FSH recombinante humano (Gonal-f, Merck Serono) será autoadministrado sc na dose de 150 UI em dias alternados por 12 semanas, seguido de 12 semanas de observação (acompanhamento). As alterações no DFI do esperma serão o ponto final primário e serão comparadas entre os dois braços. Além disso, serão avaliados os efeitos sobre a taxa de gravidez e outros parâmetros clínicos e hormonais.

Caso este estudo piloto de prova de princípio demonstre que a resposta ao FSH na infertilidade masculina idiopática depende do genótipo FSHR, estudos de intervenção maiores com o objetivo de avaliar os efeitos sobre a taxa de gravidez serão justificados.