Polymorphisme du récepteur FSH p.N680S et efficacité de la thérapie FSH

L'infertilité masculine est responsable d'environ 50 % des cas d'infertilité de couple involontaire et reste idiopathique dans environ la moitié des cas. À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitements efficaces et constants pour l'infertilité masculine idiopathique. Étant donné que l'hormone folliculo-stimulante (FSH) est fondamentale pour la spermatogenèse, la hFSH recombinante est empiriquement utilisée pour le traitement de l'infertilité masculine. La réponse à la FSH, cependant, est très variable et bien que les paramètres du sperme s'améliorent chez certains patients, environ 50% des sujets ne répondent pas clairement à la FSH. Plusieurs études ont été réalisées dans le passé et une récente méta-analyse Cochrane a montré que le traitement par la FSH de l'infertilité masculine idiopathique améliore globalement de manière significative le taux de grossesse. Néanmoins, aucun marqueur prédictif de réponse à la FSH, permettant une approche thérapeutique stratifiée, n'a été identifié à ce jour.

L'indice de fragmentation de l'ADN du sperme (DFI) fournit une estimation de l'intégrité génétique des spermatozoïdes et s'est considérablement amélioré après un traitement à la FSH. Par conséquent, le DFI pourrait être utilisé comme marqueur pharmacodynamique de la FSH chez l'homme.

Chez les femmes, la réponse à la FSH varie en fonction du génotype du récepteur de la FSH (FSHR), tel que déterminé par le SNP non synonyme rs6166, qui échange l'acide aminé Asn en Ser dans le codon 680. Ce SNP est très courant, avec une fréquence d'allèles mineurs de 0,4. Les femmes homozygotes pour Ser à la position d'acide aminé 680 du FSHR sont moins sensibles à la FSH endogène et exogène par rapport à celles homozygotes pour Asn et ont besoin de plus de FSH pour la croissance et la maturation folliculaires multiples dans la procréation assistée. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la réponse variable à la FSH chez les hommes infertiles non sélectionnés est due à une sensibilité individuelle différente à la FSH, telle que déterminée par le polymorphisme commun de la FSHR rs6166. En particulier, les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle les hommes homozygotes pour Asn à 680 (type sauvage) répondront mieux au traitement par FSH exogène en termes de DFI du sperme par rapport aux hommes homozygotes pour Ser, évaluant le DFI du sperme comme paramètre pharmacodynamique de la FSH.

Des hommes présentant une infertilité idiopathique et des taux sériques normaux de FSH, candidats au traitement par FSH, seront recrutés. Les hommes avec un spermatozoïde DFI> 15% seront inclus dans l'essai s'ils sont porteurs de l'homozygote Asn/Asn ou Ser/Ser à la position d'acide aminé 680. Le génotype FSHR sera évalué de manière centralisée et le médecin recevra uniquement les informations indiquant si le patient est éligible pour participer à l'essai (c'est-à-dire homozygote) mais le médecin et le patient resteront aveugles au génotype. La FSH recombinante humaine (Gonal-f, Merck Serono) sera auto-administrée sous-cutanée à la dose de 150 UI tous les deux jours pendant 12 semaines, suivie de 12 semaines d'observation (suivi). Les changements dans le DFI du sperme seront le critère d'évaluation principal et seront comparés entre les deux bras. De plus, les effets sur le taux de grossesse et d'autres paramètres cliniques et hormonaux seront évalués.

Si cet essai pilote de preuve de principe démontre que la réponse à la FSH dans l'infertilité masculine idiopathique dépend du génotype de la FSHR, des essais interventionnels plus importants visant à évaluer les effets sur le taux de grossesse seront justifiés.