Polimorfismo del receptor de FSH p.N680S y eficacia de la terapia con FSH

La infertilidad por factor masculino es responsable de alrededor del 50% de los casos de infertilidad involuntaria de pareja y sigue siendo idiopática en alrededor de la mitad de los casos. En la actualidad, no existen tratamientos consistentemente efectivos para la infertilidad idiopática masculina. Dado que la hormona estimulante del folículo (FSH) es fundamental para la espermatogénesis, la hFSH recombinante se utiliza empíricamente para el tratamiento de la infertilidad masculina. Sin embargo, la respuesta a la FSH es muy variable y, aunque los parámetros del esperma mejoran en algunos pacientes, alrededor del 50 % de los sujetos no responde claramente a la FSH. Se realizaron varios estudios en el pasado y un metanálisis reciente de Cochrane mostró que el tratamiento con FSH de la infertilidad idiopática masculina en general mejora significativamente la tasa de embarazo. Sin embargo, hasta el momento no se ha identificado ningún marcador predictivo de respuesta a la FSH que permita un abordaje terapéutico estratificado.

El índice de fragmentación del ADN espermático (DFI) proporciona una estimación de la integridad genética de los espermatozoides y se demostró que mejora significativamente después del tratamiento con FSH. Por lo tanto, DFI podría usarse como marcador farmacodinámico de FSH en el hombre.

En las mujeres, la respuesta a la FSH varía según el genotipo del receptor de FSH (FSHR), determinado por el SNP no sinónimo rs6166, que intercambia el aminoácido Asn por Ser en el codón 680. Este SNP es muy común, con una frecuencia alélica menor de 0,4. Las mujeres homocigotas para Ser en la posición de aminoácido 680 de la FSHR son menos sensibles a la FSH endógena y exógena en comparación con aquellas homocigotas para Asn y requieren más FSH para el crecimiento y maduración folicular múltiple en reproducción asistida. Los investigadores plantean la hipótesis de que la respuesta variable a la FSH en hombres infértiles no seleccionados se debe a una sensibilidad individual diferente a la FSH determinada por el polimorfismo rs6166 común de FSHR. En particular, los investigadores probarán la hipótesis de que los hombres homocigotos para Asn en 680 (tipo salvaje) responderán mejor al tratamiento con FSH exógena en términos de DFI de esperma en comparación con los hombres homocigotos para Ser, evaluando la DFI de esperma como parámetro farmacodinámico de FSH.

Se reclutarán hombres con infertilidad idiopática y niveles séricos normales de FSH, candidatos a tratamiento con FSH. Los hombres con una DFI espermática > 15 % se incluirán en el ensayo si son portadores del homocigoto Asn/Asn o Ser/Ser en la posición de aminoácido 680. El genotipo FSHR se evaluará de forma centralizada y el médico solo recibirá la información de si el paciente es elegible para participar en el ensayo (es decir, homocigoto), pero tanto el médico como el paciente permanecerán ciegos al genotipo. La FSH humana recombinante (Gonal-f, Merck Serono) se autoadministrará sc a la dosis de 150 UI en días alternos durante 12 semanas, seguidas de 12 semanas de observación (seguimiento). Los cambios en la DFI de esperma serán el punto final primario y se compararán entre los dos brazos. Además, se evaluarán los efectos sobre la tasa de embarazo y otros parámetros clínicos y hormonales.

Si este ensayo piloto de prueba de principio demuestra que la respuesta a la FSH en la infertilidad idiopática masculina depende del genotipo de FSHR, se justificarán ensayos de intervención más grandes que apunten a evaluar los efectos sobre la tasa de embarazo.