エルロチニブ耐性の非小細胞肺癌患者におけるペムブロリズマブとアファチニブ

包含基準:

• EGFR活性化変異（エクソン19 del、エクソン21 L858R、L861Q、G718X）を伴う不治の進行性または転移性/再発性の非小細胞肺がん; -治験責任医師が決定した患者のがん治療中の任意の時点で、エルロチニブで放射線学的および/または臨床的に進行性の疾患がある人
• -試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる
• 少なくとも3か月の平均余命がある
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1に基づいて測定可能な疾患を有する
• EGFR 変異状態および PD-L1 状態を決定するための適切なアーカイブ組織と、過去 60 日間に生検された、以前に照射されていない腫瘍病変からの追加の免疫相関のための残りの細胞ブロック (または同等のもの): 1) 進行後エルロチニブを使用しており、生検からMK-3475およびアファチニブの開始までの間に介在する全身治療がないか、生検を繰り返してもよい
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）（Zubrod）パフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っている
• ベースラインでの生検（上記の選択基準ごとに不十分なアーカイブ組織の場合）および治療中の生検に同意することをいとわない; -研究者の意見では、生検に適しているか、PD-L1およびその他のバイオマーカー分析のために組織を提供した場所に腫瘍がある 腫瘍の最近の生検から新たに得られた（60日以内）ホルマリン固定腫瘍組織以前に照射されていない病変; PD-L1生検と治験薬の開始との間に全身抗腫瘍療法を投与することはできません。細針吸引は受け入れられません。針または切除生検、または切除組織が必要です。組織サンプルは、中央ベンダー (Labcorp) が受け取り、治療を開始する前に妥当性を評価する必要があります。
• この第I相試験の前治療数に制限はありません
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L

• -血清クレアチニンまたは測定または計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過率[GFR]は、クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス[CrCl]の代わりに使用することもできます）= <1.5 x正常の上限（ULN）OR >=被験者の60 mL /分クレアチニンレベル > 1.5 x 機関ULN

  • クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります
• 血清総ビリルビン =< 1.5 x ULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x ULNまたは肝転移のある被験者の<5 x ULN
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 x ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り; -活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN (ただし、PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合)
• -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• 出産の可能性のある女性被験者は、避妊の2つの方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です
• 男性被験者は、研究療法の初回投与から開始して、研究療法の最後の投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります

除外基準:

• -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または最初の治療から4週間以内に治験機器を使用している
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内
• -研究1日目の前4週間以内に以前のモノクローナル抗体を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）; -デノスマブは、研究1日目の1週間未満ではない限り許可され、MK-3475注入の日に投与されません

• -研究1日目の前2週間以内に以前の化学療法または標的低分子療法を受けたことがある、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）

  • 注: =< グレード 2 の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります
  • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります;例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
• 既知の中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎; -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない
• -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群;白斑または解決された小児喘息/アトピーのある被験者は、この規則の例外となります。気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 -ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症の被験者またはシェーゲン症候群は研究から除外されません
• -管理を支援するために経口または静脈内グルココルチコイドを必要とする間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がある;非小細胞肺癌 (NSCLC) のリンパ管への広がりは排他的ではありません
• -静脈内全身療法を必要とする活動性感染症があります
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
• -制御されていない高血圧、うっ血性心不全などの臨床的に関連する心血管異常の病歴または存在 研究者によって決定されたニューヨーク心臓協会（NYHA）分類3、不安定狭心症または制御不良の不整脈; -登録前6か月以内の心筋梗塞
• -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を予定している 試験の予測期間内に、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで
• -抗プログラム細胞死（PD）-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗分化クラスター（CD）137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原による以前の治療を受けている- 4 (CTLA-4) 抗体 (イピリムマブまたは T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含む)
• -アファチニブまたは治験薬の賦形剤に対する既知の過敏症
• -アファチニブ治療に割り当てられていなくても、アファチニブ臨床試験への以前の参加
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります（HIV 1/2抗体）
• -既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸[RNA] [定性的]が検出される）
• -試験治療の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種した
• アファチニブの吸収に影響を与える可能性のある制御不良の胃腸障害の存在（例： クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢、吸収不良)
• -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）の強力な阻害剤による治療が必要な被験者は除外されます。利用可能な代替治療（強力なCYP3A4阻害剤ではない）があり、登録前に切り替える意思がある場合、それらは含まれる可能性があります。被験者が強力な CYP 3A4 阻害剤からより弱い CYP 3A4 阻害剤に変更することを選択した場合、被験者は治験薬投与の 7 日前に強力な CYP 3A4 阻害剤を中止しなければなりません
• リトナビル、シクロスポリンA、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル、キニジン、タクロリムス、ネルフィナビル、サキナビルなど、アファチニブと相互作用することが知られている透過性（P）糖タンパク質の強力な誘導剤または阻害剤であることが知られている薬物、およびアミオダロン;登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品; -被験者は、P-糖タンパク質の強力な誘導剤または阻害剤を、治験薬投与の7日前または半減期の5日前に停止する必要があります（いずれか長い方の時点）
• -研究治療を開始する前の4週間以内の大手術、または研究の計画されたコース中に手術が予定されている
• -研究治療開始前の2週間以内のホルモン治療

• -登録前4週間以内の放射線療法、ただし次の場合を除く：

  • 登録の 2 週間前までは、胸部以外の標的臓器への緩和放射線が許可される場合があります。
  • 上記の許容範囲外の症候性転移に対する単回投与の緩和治療は、登録前にスポンサー治験責任医師と話し合う必要があります
• -研究治療を開始する前の4週間以内の大手術、または計画された研究コース中に手術が予定されている