Erlotinib에 내성이 있는 비소세포폐암 환자의 Pembrolizumab과 Afatinib

포함 기준:

• EGFR 활성화 돌연변이(엑손 19 del, 엑손 21 L858R, L861Q, G718X)가 있는 불치, 진행성 또는 전이성/재발성 비소세포폐암; 조사자에 의해 결정된 바와 같이 환자의 암 치료 동안 임의의 시점에 엘로티닙에 대한 방사선학적 및/또는 임상적으로 진행성 질환이 있는 사람
• 시험에 대한 서면 동의서를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
• 최소 3개월의 기대 수명이 있어야 합니다.
• RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있는 자
• EGFR-돌연변이 상태 및 PD-L1 상태를 결정하기 위한 적절한 보관 조직과 이전에 방사선 조사를 받지 않은 지난 60일 동안 생검된 종양 병변과의 추가 면역 상관 관계에 대한 남은 세포 블록(또는 등가물)이 있는 경우: 1) 진행 후 에를로티닙 및 생검과 MK-3475 및 아파티닙의 개시 사이에 개입하는 전신 치료 없음 또는 반복 생검 가능
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)(Zubrod) 수행 척도에서 수행 상태가 0 또는 1이어야 합니다.
• 기준선에서 생검(위의 포함 기준에 따라 보관 조직이 부적절한 경우) 및 치료 중 생검에 대해 기꺼이 동의해야 합니다. 최근 종양 생검에서 새로 얻은(60일 이내) 포르말린 고정 종양 조직에서 PD-L1 및 기타 바이오마커 분석을 위한 조직을 제공했거나 생검을 할 수 있는 위치에 종양이 있음 이전에 조사되지 않은 병변; PD-L1 생검과 초기 연구 약물 사이에 전신 항종양 요법을 투여할 수 없습니다. 미세 바늘 흡입은 허용되지 않습니다. 바늘 또는 절제 생검 또는 절제된 조직이 필요합니다. 조직 샘플은 중앙 공급업체(Labcorp)에서 수령하고 치료를 시작하기 전에 적합성을 평가해야 합니다.
• 이 1상 시험의 이전 치료 횟수에는 제한이 없습니다.
• 절대호중구수(ANC) >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 헤모글로빈 >= 9g/dL 또는 >= 5.6mmol/L

• 혈청 크레아티닌 또는 측정되거나 계산된 크레아티닌 청소율(사구체 여과율[GFR]은 또한 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율[CrCl] 대신에 사용될 수 있음) =< 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 >= 피험자에 대해 60 mL/분 크레아티닌 수치 > 1.5 x 기관 ULN

  • 크레아티닌 청소율은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.
• 혈청 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT]) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = 간 전이가 있는 피험자의 경우 ULN의 < 2.5 x ULN 또는 < 5 x ULN
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) =< 1.5 x ULN 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) = < 1.5 x ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한
• 가임 여성 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여량을 받기 전 72시간 이내에 음성 소변 또는 혈청 임신을 가져야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 가임 여성 피험자는 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 외과적으로 불임이거나 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. 가임기 대상자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 > 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
• 남성 피험자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 120일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 현재 참여 중이거나 참여한 적이 있는 시험용 제제 연구 또는 첫 번째 치료 투여 후 4주 이내에 시험용 기기 사용
• 면역 결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역 억제 요법을 받고 있습니다.
• 연구 1일 전 4주 이내에 이전 단클론 항체를 가졌거나 4주보다 일찍 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, =< 1등급 또는 기준선에서) 자; 데노수맙은 연구 1일 전 1주 미만이 아니고 MK-3475 주입일에 투여되지 않는 한 허용됩니다.

• 연구 1일 전 2주 이내에 이전 화학 요법 또는 표적 소분자 요법을 받았거나 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, =< 1 등급 또는 기준선에서) 자

  • 참고: =< 등급 2 신경병증이 있는 피험자는 이 기준에 대한 예외이며 연구 대상이 될 수 있습니다.
  • 참고: 피험자가 대수술을 받은 경우 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절하게 회복해야 합니다.
• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 자궁 경부암을 포함합니다.
• 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 경우 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상을 통해 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 전이, 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않음
• 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 임상적으로 심각한 자가면역 질환의 병력이 있거나 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군이 있습니다. 백반증이 있거나 소아 천식/아토피가 해결된 피험자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체 또는 Sjorgen 증후군에 안정적인 갑상선 기능 저하증이 있는 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다.
• 관리를 돕기 위해 경구 또는 정맥 내 글루코코르티코이드가 필요한 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거가 있는 경우 비소세포폐암(NSCLC)의 림프관 전이는 배타적이지 않습니다.
• 정맥 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 경우
• 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견에 따라
• 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
• 조절되지 않는 고혈압, 뉴욕심장협회(NYHA) 분류 3의 울혈성 심부전, 불안정 협심증 또는 연구자에 의해 잘 조절되지 않는 부정맥과 같은 임상적으로 관련된 심혈관 이상의 병력 또는 존재; 등록 전 6개월 이내의 심근경색
• 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 임신 또는 모유 수유 중이거나 시험 예상 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우
• 이전에 항프로그램화된 세포사멸(PD)-1, 항PD-L1, 항PD-L2, 항분화클러스터(CD)137 또는 항세포독성 T-림프구 관련 항원- 4(CTLA-4) 항체(이필리무맙 또는 T 세포 동시 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 기타 항체 또는 약물 포함)
• 아파티닙 또는 시험 약물의 부형제에 대해 알려진 과민증
• 아파티닙 치료에 배정되지 않은 경우에도 아파티닙 임상 연구에 사전 참여
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 병력이 있는 경우
• 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성) 또는 C형 간염(예: C형 간염 바이러스[HCV] 리보핵산[RNA][질적]이 검출됨)이 알려진 경우
• 첫 번째 시험 치료 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종받은 자
• 아파티닙의 흡수에 영향을 줄 수 있는 잘 조절되지 않는 위장 장애(예: 크론병, 궤양성대장염, 만성설사, 흡수장애)
• 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 4(CYP3A4)의 강력한 억제제로 치료가 필요한 피험자는 제외됩니다. 이용 가능한 대체 치료법(강력한 CYP3A4 억제제가 아님)이 있고 등록 전에 전환할 의향이 있는 경우 포함될 수 있습니다. 피험자가 강력한 CYP 3A4 억제제에서 보다 약한 CYP 3A4 억제제로 변경하기로 선택한 경우, 피험자는 연구 약물 투여 7일 전에 강력한 CYP 3A4 억제제를 중단해야 합니다.
• 리토나비르, 사이클로스포린 A, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 베라파밀, 퀴니딘, 타크로리무스, 넬피나비르, 사퀴나비르를 포함하나 이에 국한되지 않는 아파티닙과 상호작용하는 것으로 알려진 강력한 투과성(P)-당단백의 유도제 또는 억제제로 알려진 약물 투여 , 및 아미오다론; 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 한약재; 피험자는 연구 약물 투여 전 7일 또는 반감기 5일 전에 P-당단백질의 강력한 유도제 또는 억제제를 중단해야 합니다(둘 중 더 긴 시점).
• 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내의 대수술 또는 예상되는 연구 과정 동안 수술 예정
• 연구 치료 시작 전 2주 이내의 호르몬 치료

• 다음을 제외하고 등록 전 4주 이내의 방사선 요법:

  • 흉부 이외의 표적 장기에 대한 완화 방사선은 등록 2주 전까지 허용될 수 있으며,
  • 등록 전에 스폰서-연구자와 논의할 상기 허용 범위를 벗어난 증상 전이에 대한 단일 용량 완화 치료
• 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내의 대수술 또는 계획된 연구 과정 동안 수술 예정