Pembrolizumab und Afatinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Resistenz gegen Erlotinib

Einschlusskriterien:

• Unheilbarer, fortgeschrittener oder metastasierter/rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit EGFR-aktivierenden Mutationen (Exon 19 del, Exon 21 L858R, L861Q, G718X); die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Krebsbehandlung des Patienten eine radiologische und/oder klinisch fortschreitende Erkrankung unter Erlotinib haben, wie vom Prüfarzt festgelegt
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Ausreichendes Archivgewebe zur Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus und des PD-L1-Status mit einem Restzellblock (oder gleichwertig) für zusätzliche Immunkorrelate aus einer in den letzten 60 Tagen biopsierten Tumorläsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde, auftretend: 1) nach Progression auf Erlotinib und ohne intervenierende systemische Behandlung zwischen Biopsie und Einleitung von MK-3475 und Afatinib oder geeignet für eine wiederholte Biopsie
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod) haben
• Seien Sie bereit, einer Biopsie zu Studienbeginn (falls das Archivgewebe gemäß den obigen Einschlusskriterien nicht ausreicht) und einer Biopsie während der Behandlung zuzustimmen; einen Tumor an einer Stelle haben, die nach Meinung des Prüfarztes für eine Biopsie geeignet ist, oder Gewebe für PD-L1- und andere Biomarkeranalysen aus einem neu gewonnenen (innerhalb von 60 Tagen) formalinfixierten Tumorgewebe aus einer kürzlich durchgeführten Biopsie eines Tumors bereitgestellt haben zuvor nicht bestrahlte Läsion; zwischen der PD-L1-Biopsie und dem Beginn der Studienmedikation darf keine systemische antineoplastische Therapie verabreicht werden; feine Nadelaspirate sind nicht akzeptabel; Nadel- oder Exzisionsbiopsien oder reseziertes Gewebe sind erforderlich; Die Gewebeprobe muss vom zentralen Anbieter (Labcorp) empfangen und vor Beginn der Therapie auf Angemessenheit bewertet werden
• Die Anzahl der vorherigen Behandlungen für diese Phase-I-Studie ist unbegrenzt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l

• Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 60 ml/min für den Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden; Denosumab ist erlaubt, solange nicht < 1 Woche vor Studientag 1 und nicht am Tag der MK-3475-Infusion verabreicht

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie oder gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert; Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, die orale oder intravenöse Glukokortikoide zur Unterstützung der Behandlung erforderte; Die lymphangitische Ausbreitung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) ist nicht ausschließend
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Anamnese oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klassifizierung von 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, wie vom Prüfarzt festgestellt; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-programmierten Zelltod (PD)-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-Cluster of Differentiation (CD)137 oder antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen erhalten. 4 (CTLA-4) Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente
• Vorherige Teilnahme an einer klinischen Afatinib-Studie, auch wenn keine Afatinib-Behandlung zugewiesen wurde
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Das Vorhandensein von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störungen, die die Resorption von Afatinib beeinträchtigen könnten (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall, Malabsorption)
• Patienten, die eine Behandlung mit einem starken Inhibitor von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) benötigen, werden ausgeschlossen; sie können eingeschlossen werden, wenn eine alternative Behandlung verfügbar ist (kein starker CYP3A4-Hemmer) und sie bereit sind, vor der Aufnahme zu wechseln; Wenn sich ein Proband für einen Wechsel von einem starken CYP 3A4-Inhibitor zu einem schwächeren CYP 3A4-Inhibitor entscheidet, muss der Proband den starken CYP 3A4-Inhibitor 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments absetzen
• Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren oder Inhibitoren der Permeabilität (P)-Glykoprotein sind, von denen bekannt ist, dass sie mit Afatinib interagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Ritonavir, Cyclosporin A, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir und Amiodaron; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; Der Proband muss den starken Induktor oder Inhibitor von P-Glykoprotein 7 Tage vor oder 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung des Studienmedikaments absetzen (je nachdem, welcher Zeitpunkt länger ist).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs
• Hormonbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, außer wie folgt:

  • Palliative Bestrahlung anderer Zielorgane als der Brust kann bis zu 2 Wochen vor der Einschreibung erlaubt sein, und
  • Einzeldosis-Palliativbehandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der oben genannten Zulage, die vor der Aufnahme mit dem Prüfer des Sponsors besprochen werden muss
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplanter chirurgischer Eingriff während des geplanten Studienverlaufs