Pembrolizumab y afatinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes a erlotinib

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas incurable, avanzado o metastásico/recurrente con mutaciones activadoras de EGFR (exón 19 del, exón 21 L858R, L861Q, G718X); que tienen una enfermedad radiológica y/o clínicamente progresiva con erlotinib en cualquier momento durante el tratamiento del cáncer del paciente según lo determine el investigador
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Tejido de archivo adecuado para la determinación del estado de mutación de EGFR y el estado de PD-L1 con un bloque de células sobrante (o equivalente) para correlaciones inmunitarias adicionales de una lesión tumoral biopsiada en los últimos 60 días que no ha sido irradiada previamente que ocurra: 1) después de la progresión en erlotinib y sin tratamiento sistémico intermedio entre la biopsia y el inicio de MK-3475 y afatinib o susceptible de repetir la biopsia
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Estar dispuesto a dar su consentimiento para la biopsia al inicio (si el tejido de archivo es inadecuado según los criterios de inclusión anteriores) y una biopsia durante el tratamiento; tiene un tumor en una ubicación que, en opinión del investigador, es susceptible de biopsia o ha proporcionado tejido para PD-L1 y otros análisis de biomarcadores de un tejido tumoral fijado con formalina recién obtenido (dentro de los 60 días) de una biopsia reciente de un tumor lesión no irradiada previamente; no se puede administrar ninguna terapia antineoplásica sistémica entre la biopsia de PD-L1 y el inicio de la medicación del estudio; los aspirados con aguja fina no son aceptables; se requieren biopsias con aguja o por escisión, o tejido resecado; el proveedor central (Labcorp) debe recibir la muestra de tejido y evaluar su idoneidad antes de comenzar la terapia
• No hay límite para el número de tratamientos previos para este ensayo de fase I.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN O < 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; se permite denosumab siempre que no sea < 1 semana antes del día 1 del estudio y no se administre el día de la infusión de MK-3475

• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa que requirió glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo; la diseminación linfangítica del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no es excluyente
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación 3 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o arritmia mal controlada según lo determine el investigador; infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un anti-muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-grupo de diferenciación (CD)137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos. 4 (CTLA-4) anticuerpo (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
• Hipersensibilidad conocida a afatinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo
• Participación previa en un estudio clínico de afatinib, incluso si no se le asignó el tratamiento con afatinib
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• La presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que puedan afectar a la absorción de afatinib (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
• Se excluirán los sujetos que requieran tratamiento con un inhibidor fuerte del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); pueden incluirse si hay un tratamiento alternativo disponible (que no sea un inhibidor fuerte de CYP3A4) y están dispuestos a cambiar antes de la inscripción; si un sujeto opta por cambiar de un inhibidor potente de CYP 3A4 a un inhibidor más débil de CYP 3A4, el sujeto debe suspender el inhibidor potente de CYP 3A4 7 días antes de la administración del fármaco del estudio
• Reciben medicamentos que se sabe que son fuertes inductores o inhibidores de la glicoproteína (P) de permeabilidad que se sabe que interactúan con afatinib, incluidos, entre otros: ritonavir, ciclosporina A, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir , y amiodarona; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; el sujeto debe suspender el inductor o inhibidor fuerte de la glicoproteína P 7 días antes o 5 vidas medias antes de la administración del fármaco del estudio (cualquier punto de tiempo que sea más largo)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
• Tratamiento hormonal en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, excepto en los siguientes casos:

  • Se puede permitir la radiación paliativa a órganos objetivo que no sean el tórax hasta 2 semanas antes de la inscripción, y
  • El tratamiento paliativo de dosis única para la metástasis sintomática fuera de lo permitido se discutirá con el patrocinador-investigador antes de la inscripción
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio