Pembrolizumab a Afatinib u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s rezistencí na erlotinib

Kritéria pro zařazení:

• Nevyléčitelný, pokročilý nebo metastatický/recidivující nemalobuněčný karcinom plic s aktivačními mutacemi EGFR (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); kteří mají radiologické a/nebo klinicky progresivní onemocnění při léčbě erlotinibem kdykoli během léčby rakoviny pacienta, jak určí zkoušející
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Adekvátní archivní tkáň pro stanovení stavu mutace EGFR a stavu PD-L1 se zbytkovým buněčným blokem (nebo ekvivalentem) pro další imunitní koreláty z biopsie nádorové léze za posledních 60 dnů, která nebyla předtím ozářena, k níž došlo: 1) po progresi na erlotinibu a žádná intervenující systémová léčba mezi biopsií a zahájením léčby MK-3475 a afatinibem nebo vhodná k opakování biopsie
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Buďte ochotni souhlasit s biopsií na začátku (pokud není adekvátní archivní tkáň podle výše uvedených kritérií pro zařazení) a biopsií při léčbě; mít nádor v místě, které je podle názoru zkoušejícího vhodné k biopsii nebo poskytlo tkáň pro analýzu PD-L1 a jiných biomarkerů z nově získané (do 60 dnů) formalínem fixované nádorové tkáně z nedávné biopsie nádoru léze nebyla předtím ozářena; mezi biopsií PD-L1 a zahájením studijní medikace nesmí být podávána žádná systémová antineoplastická terapie; aspiráty jemnou jehlou nejsou přijatelné; je nutná jehlová nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň; vzorek tkáně musí obdržet centrální prodejce (Labcorp) a před zahájením terapie vyhodnotit jeho přiměřenost
• Počet předchozích ošetření pro tuto fázi I studie není omezen
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l

• Sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO < 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny; denosumab je povolen, pokud ne < 1 týden před 1. dnem studie a není podáván v den infuze MK-3475

• měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny; subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny
• má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala orální nebo intravenózní podání glukokortikoidů k ​​léčbě; lymfangitické šíření nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) není vylučující
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantních kardiovaskulárních abnormalit, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace 3 podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie podle zjištění zkoušejícího; infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• byl dříve léčen anti-programovanou buněčnou smrtí (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-shlukem diferenciace (CD)137 nebo anticytotoxickým antigenem spojeným s T-lymfocyty- 4 (CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů)
• Známá přecitlivělost na afatinib nebo pomocnou látku kteréhokoli ze zkoušených léků
• Předchozí účast v klinické studii s afatinibem, i když nebyla přiřazena k léčbě afatinibem
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Přítomnost špatně kontrolovaných gastrointestinálních poruch, které by mohly ovlivnit absorpci afatinibu (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem, malabsorpce)
• Jedinci, kteří vyžadují léčbu silným inhibitorem cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), budou vyloučeni; mohou být zařazeni, pokud je k dispozici alternativní léčba (ne silný inhibitor CYP3A4) a jsou ochotni přejít před zařazením; pokud se subjekt rozhodne pro změnu ze silného inhibitoru CYP 3A4 na slabší inhibitor CYP 3A4, musí subjekt zastavit podávání silného inhibitoru CYP 3A4 7 dní před podáním studovaného léku
• Přijímání léků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory permeability (P)-glykoproteinu, o nichž je známo, že interagují s afatinibem, včetně, ale bez omezení na: ritonavir, cyklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, verapamil, chinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir a amiodaron; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo rostlinný produkt; subjekt musí vysadit silný induktor nebo inhibitor P-glykoproteinu 7 dní před nebo 5 poločasů před podáním studovaného léku (podle toho, který časový bod je delší)
• Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie
• Hormonální léčba během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

• Radioterapie do 4 týdnů před zařazením, s výjimkou následujících případů:

  • Paliativní záření na cílové orgány jiné než hrudník může být povoleno až 2 týdny před zařazením
  • Jednodávková paliativní léčba symptomatických metastáz mimo výše uvedenou dávku, která bude před zařazením projednána se sponzorem-zkoušejícím
• Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie