Pembrolizumab en Afatinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met resistentie tegen erlotinib

Inclusiecriteria:

• Ongeneeslijke, gevorderde of gemetastaseerde/terugkerende niet-kleincellige longkanker met EGFR-activerende mutaties (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); die een radiologische en/of klinisch progressieve ziekte hebben die erlotinib gebruikt op enig moment tijdens de kankerbehandeling van de patiënt, zoals bepaald door de onderzoeker
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces
• Heb een levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Adequaat archiefweefsel voor bepaling van EGFR-mutatiestatus en PD-L1-status met een overgebleven celblok (of equivalent) voor aanvullende immuuncorrelaten van een tumorlaesie waarvan in de afgelopen 60 dagen een biopsie is genomen en die niet eerder is bestraald die optreedt: 1) na progressie op erlotinib en geen tussenliggende systemische behandeling tussen biopsie en start van MK-3475 en afatinib of vatbaar voor herhaling van biopsie
• Een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Bereid zijn om toestemming te geven voor biopsie bij aanvang (indien onvoldoende archiefweefsel volgens bovenstaande inclusiecriteria) en een biopsie tijdens de behandeling; een tumor hebben op een locatie die naar de mening van de onderzoeker vatbaar is voor biopsie of weefsel hebben geleverd voor PD-L1 en andere biomarkeranalyse van een nieuw verkregen (binnen 60 dagen) met formaline gefixeerd tumorweefsel van een recente biopsie van een tumor laesie niet eerder bestraald; er mag geen systemische antineoplastische therapie worden toegediend tussen de PD-L1-biopsie en het starten van de studiemedicatie; fijne naaldaspiraties zijn niet acceptabel; naald- of excisiebiopten, of gereseceerd weefsel is vereist; het weefselmonster moet worden ontvangen door de centrale leverancier (Labcorp) en beoordeeld op geschiktheid voordat met de therapie wordt begonnen
• Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingen voor deze fase I-studie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L

• Serumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF < 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; denosumab is toegestaan ​​zolang niet < 1 week voorafgaand aan onderzoeksdag 1 en niet toegediend op de dag van MK-3475-infusie

• Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn; proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten; proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig waren om te helpen bij de behandeling; lymfangitische verspreiding van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is niet exclusief
• Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) classificatie van 3, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie zoals bepaald door de onderzoeker; myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cluster of differentiation (CD)137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen- 4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Bekende overgevoeligheid voor afatinib of de hulpstoffen van een van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Voorafgaande deelname aan een klinische studie met afatinib, zelfs als deze niet is toegewezen aan de behandeling met afatinib
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• De aanwezigheid van slecht gecontroleerde gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van afatinib kunnen beïnvloeden (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree, malabsorptie)
• Proefpersonen die behandeling met een sterke remmer van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) nodig hebben, worden uitgesloten; ze kunnen worden opgenomen als er een alternatieve behandeling beschikbaar is (geen sterke CYP3A4-remmer) en ze bereid zijn over te stappen voordat ze worden ingeschreven; als een proefpersoon ervoor kiest om over te stappen van een sterke CYP 3A4-remmer naar een zwakkere CYP 3A4-remmer, moet de proefpersoon de sterke CYP 3A4-remmer 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stoppen
• Geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers zijn van permeabiliteit (P)-glycoproteïne waarvan bekend is dat ze interageren met afatinib, waaronder, maar niet beperkt tot: ritonavir, ciclosporine A, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir en amiodaron; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; de proefpersoon moet stoppen met de sterke inductor of remmer van P-glycoproteïne 7 dagen vóór of 5 halfwaardetijden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van welk tijdstip het langst is)
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of gepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van de studie
• Hormonale behandeling binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

• Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, behalve in de volgende gevallen:

  • Palliatieve bestraling naar andere doelorganen dan de borst kan worden toegestaan ​​tot 2 weken voorafgaand aan de inschrijving, en
  • Eenmalige palliatieve behandeling voor symptomatische uitzaaiingen buiten bovenstaande vergoeding te bespreken met sponsor-onderzoeker voorafgaand aan inschrijving
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of gepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van de studie