Pembrolizumab og Afatinib hos patienter med ikke-småcellet lungekræft med resistens over for Erlotinib

Inklusionskriterier:

• Uhelbredelig, fremskreden eller metastatisk/tilbagevendende ikke-småcellet lungecancer med EGFR-aktiverende mutationer (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); som har røntgenologisk og/eller klinisk fremadskridende sygdom på erlotinib på et hvilket som helst tidspunkt under patientens cancerbehandling som bestemt af investigator
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen
• Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Tilstrækkeligt arkivvæv til bestemmelse af EGFR-mutationsstatus og PD-L1-status med en tilbageværende celleblok (eller tilsvarende) for yderligere immunkorrelater fra en tumorlæsion biopsieret inden for de sidste 60 dage, som ikke tidligere er blevet bestrålet, forekommende: 1) efter progression på erlotinib og ingen mellemliggende systemisk behandling mellem biopsi og påbegyndelse af MK-3475 og afatinib eller modtagelig for gentagen biopsi
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod) præstationsskala
• Vær villig til at give samtykke til biopsi ved baseline (hvis utilstrækkeligt arkivvæv i henhold til inklusionskriterier ovenfor) og en biopsi under behandling; har en tumor på et sted, som efter investigatorens mening er modtageligt for biopsi eller har leveret væv til PD-L1 og anden biomarkøranalyse fra et nyligt opnået (inden for 60 dage) formalinfikseret tumorvæv fra en nylig biopsi af en tumor læsion ikke tidligere bestrålet; ingen systemisk antineoplastisk terapi må administreres mellem PD-L1-biopsien og påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering; fine nålespirater er ikke acceptable; nåle- eller excisionsbiopsier eller resekeret væv er påkrævet; vævsprøven skal modtages af den centrale leverandør (Labcorp) og vurderes for tilstrækkelig inden behandlingsstart
• Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlinger for dette fase I forsøg
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER >= 60 ml/min. med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Serum total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER < 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia; aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere; denosumab er tilladt så længe ikke < 1 uge før undersøgelsesdag 1 og ikke administreret på dagen for MK-3475 infusion

• Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler; forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn ville være en undtagelse fra denne regel; forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede orale eller intravenøse glukokortikoider for at hjælpe med behandlingen; lymfangitisk spredning af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er ikke udelukkende
• Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter såsom ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klassificering på 3, ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi som bestemt af investigator; myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med en anti-programmeret celledød (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cluster of differentiation (CD)137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen- 4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
• Kendt overfølsomhed over for afatinib eller hjælpestofferne i nogen af ​​forsøgslægemidlerne
• Forudgående deltagelse i et klinisk afatinib-studie, selvom det ikke er tildelt afatinib-behandling
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Tilstedeværelsen af ​​dårligt kontrollerede gastrointestinale lidelser, der kan påvirke absorptionen af ​​afatinib (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré, malabsorption)
• Individer, der kræver behandling med en stærk hæmmer af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), vil blive udelukket; de kan inkluderes, hvis der er en alternativ behandling tilgængelig (ikke en stærk CYP3A4-hæmmer), og de er villige til at skifte før tilmelding; hvis en forsøgsperson vælger at skifte fra en stærk CYP 3A4-hæmmer til en svagere CYP 3A4-hæmmer, skal forsøgspersonen stoppe med den stærke CYP 3A4-hæmmer 7 dage før studiets lægemiddeladministration
• Modtagelse af lægemidler, der vides at være stærke inducere eller hæmmere af permeabilitet (P)-glycoprotein, som vides at interagere med afatinib, herunder, men ikke begrænset til: ritonavir, cyclosporin A, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nevlinavir, saquinaviravir, og amiodaron; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller plantelægemidler produkt; forsøgspersonen skal stoppe den stærke inducer eller inhibitor af P-glycoprotein 7 dage før eller 5 halveringstider før administration af studielægemidlet (afhængigt af det tidspunkt, der er længst)
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlagt til operation under det forventede forløb af undersøgelsen
• Hormonel behandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling

• Strålebehandling inden for 4 uger før tilmelding, undtagen som følger:

  • Palliativ stråling til andre målorganer end brystet kan tillades op til 2 uger før indskrivning, og
  • Enkeltdosis palliativ behandling for symptomatisk metastaser uden for ovenstående tillæg skal drøftes med sponsor-investigator før indskrivning
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandling eller planlagt til operation under det forventede studieforløb