Pembrolitsumabi ja afatinibi potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka ovat resistenttejä erlotinibille

Sisällyttämiskriteerit:

• Parantumaton, pitkälle edennyt tai metastaattinen/toistuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita (eksoni 19 del, eksoni 21 L858R, L861Q, G718X); joilla on radiologinen ja/tai kliinisesti etenevä sairaus erlotinibillä missä tahansa vaiheessa potilaan syöpähoidon aikana tutkijan määrittämänä
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten
• Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta
• sinulla on mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 perusteella
• Riittävä arkistokudos EGFR-mutaatiostatuksen ja PD-L1-statuksen määrittämiseksi jäljelle jääneellä solulohkolla (tai vastaavalla) lisäimmuunikorrelaatioiden saamiseksi kasvainvauriosta, joka on otettu biopsiasta viimeisten 60 päivän aikana ja jota ei ole aiemmin säteilytetty, esiintyy: 1) etenemisen jälkeen erlotinibillä eikä väliin tulevaa systeemistä hoitoa biopsian ja MK-3475:n ja afatinibin aloittamisen välillä tai voidaan toistaa biopsia
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) (Zubrod) suorituskykyasteikolla
• Ole valmis suostumaan biopsiaan lähtötilanteessa (jos arkistokudos ei ole riittävä yllä olevien sisällytyskriteerien mukaan) ja hoidon aikana tehtävään biopsiaan; sinulla on kasvain paikassa, joka tutkijan mielestä soveltuu biopsiaan tai joka on toimittanut kudosta PD-L1:tä ja muuta biomarkkerianalyysiä varten äskettäin saadusta (60 päivän sisällä) formaliinilla kiinnitetystä kasvainkudoksesta äskettäin tehdystä kasvainbiopsiasta vaurio, jota ei ole aiemmin säteilytetty; systeemistä antineoplastista hoitoa ei saa antaa PD-L1-biopsian ja tutkimuslääkityksen aloittamisen välillä; hienojakoisia neuloja ei hyväksytä; tarvitaan neula- tai leikkausbiopsiat tai leikattu kudos; kudosnäyte on vastaanotettava keskustoimittajalle (Labcorp) ja sen riittävyys on arvioitava ennen hoidon aloittamista
• Aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu tässä vaiheen I tutkimuksessa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l

• Seerumin kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI >= 60 ml/min koehenkilölle kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN TAI < 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella; aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Naispuolisten koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevat ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli =< 1. luokka tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista; denosumabi on sallittu niin kauan kuin alle 1 viikko ennen tutkimuspäivää 1 ja sitä ei anneta MK-3475-infuusiopäivänä

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< luokka 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista

  • Huomautus: koehenkilöt, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa
• hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta; koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita; henkilöt, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisivat poikkeus tästä säännöstä; koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta; koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjorgenin oireyhtymä, ei suljeta pois tutkimuksesta
• hänellä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaati suun tai suonensisäisen glukokortikoidin hoidon avuksi; ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) lymfangiittinen leviäminen ei ole poissulkevaa
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaarisia poikkeavuuksia, kuten hallitsematon verenpaine, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa New York Heart Associationin (NYHA) luokitus 3, epästabiili angina pectoris tai huonosti hallittu rytmihäiriö, kuten tutkija on määrittänyt; sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• on saanut aikaisempaa hoitoa ohjelmoidulla solukuolemalla (PD)-1, anti-PD-L1:llä, anti-PD-L2:lla, erilaistumisklusterilla (CD)137 tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeenillä. 4 (CTLA-4) -vasta-aine (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin)
• Tunnettu yliherkkyys afatinibille tai minkä tahansa koelääkkeen apuaineille
• Aiempi osallistuminen kliiniseen afatinibitutkimukseen, vaikka sitä ei olisi määrätty afatinibihoitoon
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Onko tiedossa aktiivista hepatiitti B:tä (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Huonosti hallinnassa olevat ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka voivat vaikuttaa afatinibin imeytymiseen (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, krooninen ripuli, imeytymishäiriö)
• Kohteet, jotka tarvitsevat hoitoa voimakkaalla sytokromi P450:n inhibiittorilla, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (CYP3A4), suljetaan pois; heidät voidaan ottaa mukaan, jos vaihtoehtoinen hoito on saatavilla (ei voimakas CYP3A4-estäjä) ja he ovat valmiita vaihtamaan järjestelmään ennen ilmoittautumista; jos koehenkilö päättää vaihtaa voimakkaasta CYP 3A4:n estäjistä heikompaan CYP 3A4:n estäjään, potilaan on lopetettava vahva CYP 3A4:n estäjä 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Lääkkeiden saaminen, joiden tiedetään olevan vahvoja läpäisevyyden (P)-glykoproteiinin indusoijia tai estäjiä ja joiden tiedetään olevan vuorovaikutuksessa afatinibin kanssa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: ritonaviiri, syklosporiini A, ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, verapamiili, kinidiini, takrolimuusi, nelfinaviiri, ja amiodaroni; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäisten tuotteiden; potilaan on lopetettava voimakas P-glykoproteiinin indusoija tai estäjä 7 päivää ennen tai 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen antamista (kumpi aikapiste on pidempi)
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu leikkaus suunnitellun tutkimuksen aikana
• Hormonihoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Sädehoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi seuraavasti:

  • Palliatiivinen säteily muihin kohdeelimiin kuin rintakehään voidaan sallia enintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista, ja
  • Yksittäisen annoksen palliatiivinen hoito oireenmukaiseen etäpesäkehoitoon yli sallitun enimmäismäärän ulkopuolella, keskusteltava sponsori-tutkijan kanssa ennen ilmoittautumista
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu leikkaus suunnitellun opintojakson aikana