Pembrolizumab e Afatinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con resistenza a Erlotinib

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule incurabile, avanzato o metastatico/ricorrente con mutazioni attivanti l'EGFR (esone 19 del, esone 21 L858R, L861Q, G718X); che hanno malattia radiologica e/o clinicamente progressiva su erlotinib in qualsiasi momento durante il trattamento del cancro del paziente come determinato dallo sperimentatore
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
• Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Tessuto d'archivio adeguato per la determinazione dello stato della mutazione EGFR e dello stato PD-L1 con un blocco cellulare rimanente (o equivalente) per ulteriori correlati immunitari da una lesione tumorale sottoposta a biopsia negli ultimi 60 giorni che non è stata precedentemente irradiata che si verifica: 1) dopo la progressione su erlotinib e nessun trattamento sistemico intermedio tra la biopsia e l'inizio di MK-3475 e afatinib o suscettibile di ripetere la biopsia
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Essere disposti ad acconsentire alla biopsia al basale (se tessuto d'archivio inadeguato per i criteri di inclusione di cui sopra) e una biopsia durante il trattamento; ha un tumore in una posizione che, a parere dello sperimentatore, è suscettibile di biopsia o ha fornito tessuto per l'analisi di PD-L1 e altri biomarcatori da un tessuto tumorale fissato in formalina appena ottenuto (entro 60 giorni) da una recente biopsia di un tumore lesione non precedentemente irradiata; nessuna terapia antineoplastica sistemica può essere somministrata tra la biopsia PD-L1 e l'inizio del farmaco in studio; gli aspirati con ago sottile non sono accettabili; sono necessarie biopsie con ago o escissione o tessuto resecato; il campione di tessuto deve essere ricevuto dal fornitore centrale (Labcorp) e valutato per l'adeguatezza prima di iniziare la terapia
• Non c'è limite al numero di trattamenti precedenti per questo studio di fase I
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O >= 60 mL/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; denosumab è consentito purché non <1 settimana prima del giorno 1 dello studio e non somministrato il giorno dell'infusione di MK-3475

• Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti sarebbero un'eccezione a questa regola; i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto glucocorticoidi per via orale o endovenosa per aiutare con la gestione; la diffusione linfangitica del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non è esclusiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione 3 della New York Heart Association (NYHA), angina instabile o aritmia scarsamente controllata come determinato dallo sperimentatore; infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-morte cellulare programmata (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cluster of differenziation (CD)137 o antigene T-lymphocyte-associato anti-citotossico- 4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint)
• Ipersensibilità nota ad afatinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali
• Precedente partecipazione a uno studio clinico su afatinib, anche se non assegnato al trattamento con afatinib
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• La presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento di afatinib (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
• Saranno esclusi i soggetti che richiedono un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); possono essere inclusi se è disponibile un trattamento alternativo (non un forte inibitore del CYP3A4) e sono disposti a cambiare prima dell'arruolamento; se un soggetto sceglie di passare da un inibitore forte del CYP 3A4 a un inibitore più debole del CYP 3A4, il soggetto deve interrompere l'inibitore forte del CYP 3A4 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Ricezione di farmaci noti per essere forti induttori o inibitori della glicoproteina di permeabilità (P) che sono noti per interagire con afatinib inclusi, ma non limitati a: ritonavir, ciclosporina A, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarone; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; il soggetto deve interrompere il forte induttore o inibitore della glicoproteina P 7 giorni prima o 5 emivite prima della somministrazione del farmaco in studio (qualunque sia il periodo di tempo più lungo)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
• Trattamento ormonale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione di quanto segue:

  • Le radiazioni palliative a organi bersaglio diversi dal torace possono essere consentite fino a 2 settimane prima dell'arruolamento e
  • Trattamento palliativo a dose singola per metastasi sintomatiche al di fuori dell'indennità di cui sopra da discutere con lo sponsor-ricercatore prima dell'arruolamento
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso di studio previsto