Pembrolizumab i afatynib u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z opornością na erlotynib

Kryteria przyjęcia:

• nieuleczalny, zaawansowany lub przerzutowy/nawrotowy niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacjami aktywującymi EGFR (ekson 19 del, ekson 21 L858R, L861Q, G718X); u których stwierdzono radiologiczną i/lub klinicznie postępującą chorobę podczas przyjmowania erlotynibu w dowolnym momencie leczenia raka pacjenta, zgodnie z ustaleniami badacza
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
• Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Odpowiednia archiwalna tkanka do określenia statusu mutacji EGFR i statusu PD-L1 z blokiem pozostałych komórek (lub równoważnym) dla dodatkowych korelatów immunologicznych ze zmiany guza pobranej w ciągu ostatnich 60 dni, która nie była wcześniej napromieniowana, występująca: 1) po progresji na erlotynibie i bez interweniującego leczenia ogólnoustrojowego między biopsją a rozpoczęciem MK-3475 i afatynibem lub kwalifikujący się do powtórzenia biopsji
• Mieć status sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Bądź chętny do wyrażenia zgody na biopsję wyjściową (jeśli archiwalna tkanka jest nieodpowiednia zgodnie z powyższymi kryteriami włączenia) i biopsję w trakcie leczenia; mieć guz w miejscu, które w opinii badacza nadaje się do biopsji lub dostarczyło tkanki do analizy PD-L1 i innych biomarkerów z nowo uzyskanej (w ciągu 60 dni) tkanki guza utrwalonej formaliną z niedawnej biopsji guza zmiana nienaświetlana wcześniej; między biopsją PD-L1 a rozpoczęciem leczenia badanym lekiem nie można zastosować ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej; aspiraty cienkoigłowe są niedopuszczalne; wymagana jest biopsja igłowa lub wycinająca lub wycięta tkanka; próbka tkanki musi zostać odebrana przez dostawcę centralnego (Labcorp) i oceniona pod kątem adekwatności przed rozpoczęciem terapii
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych zabiegów w tej fazie I badania
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l

• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; denosumab jest dozwolony do < 1 tygodnia przed 1. dniem badania i nie jest podawany w dniu infuzji MK-3475

• Przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub nie wyzdrowiał (tj. =< stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą stanowiłyby wyjątek od tej reguły; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczane z badania
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc, które wymagało doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów w celu pomocy w leczeniu; limfangityczne rozprzestrzenianie się niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) nie jest wykluczone
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Historia lub obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) 3, niestabilna dusznica bolesna lub źle kontrolowana arytmia, zgodnie z ustaleniami badacza; zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię anty-programowaną śmiercią komórkową (PD)-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-klaster różnicowania (CD)137 lub antycytotoksyczny antygen związany z limfocytami T- 4 (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Znana nadwrażliwość na afatynib lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków
• Wcześniejszy udział w badaniu klinicznym afatynibu, nawet jeśli nie został przydzielony do leczenia afatynibem
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Obecność słabo kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie afatynibu (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka, zespół złego wchłaniania)
• Osoby wymagające leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) zostaną wykluczone; mogą zostać włączeni, jeśli dostępne jest alternatywne leczenie (nie jest to silny inhibitor CYP3A4) i są chętni do zmiany leczenia przed włączeniem; jeśli pacjent zdecyduje się na zmianę z silnego inhibitora CYP 3A4 na słabszy inhibitor CYP 3A4, musi odstawić silny inhibitor CYP 3A4 na 7 dni przed podaniem badanego leku
• Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami przepuszczalności glikoproteiny (P), o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z afatynibem, w tym między innymi: rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir i amiodaron; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy; pacjent musi odstawić silny induktor lub inhibitor P-glikoproteiny 7 dni przed lub 5 okresów półtrwania przed podaniem badanego leku (w zależności od tego, który punkt czasowy jest dłuższy)
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub zaplanowana operacja w trakcie przewidywanego przebiegu badania
• Leczenie hormonalne w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, z następującymi wyjątkami:

  • Naświetlanie paliatywne na narządy docelowe inne niż klatka piersiowa może być dozwolone do 2 tygodni przed włączeniem do badania oraz
  • Leczenie paliatywne pojedynczą dawką objawowych przerzutów poza powyższym limitem do omówienia ze sponsorem-badaczem przed włączeniem
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub zaplanowana operacja w trakcie przewidywanego przebiegu badania