Pembrolizumabe e Afatinibe em Pacientes com Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células com Resistência ao Erlotinibe

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas incurável, avançado ou metastático/recorrente com mutações ativadoras de EGFR (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); que têm doença radiológica e/ou clinicamente progressiva em uso de erlotinibe em qualquer momento durante o tratamento de câncer do paciente, conforme determinado pelo investigador
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Tecido de arquivo adequado para determinação do status de mutação de EGFR e status de PD-L1 com um bloco de células restante (ou equivalente) para correlatos imunológicos adicionais de uma lesão tumoral biopsiada nos últimos 60 dias que não foi previamente irradiada ocorrendo: 1) após a progressão em erlotinibe e nenhum tratamento sistêmico interveniente entre a biópsia e o início de MK-3475 e afatinibe ou passível de repetição da biópsia
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Estar disposto a consentir a biópsia no início do estudo (se o tecido de arquivo for inadequado de acordo com os critérios de inclusão acima) e uma biópsia durante o tratamento; tem um tumor em um local que, na opinião do investigador, é passível de biópsia ou forneceu tecido para PD-L1 e outra análise de biomarcador de um tecido tumoral recém-obtido (dentro de 60 dias) fixado em formalina de uma biópsia recente de um tumor lesão não irradiada previamente; nenhuma terapia antineoplásica sistêmica pode ser administrada entre a biópsia PD-L1 e o início da medicação do estudo; aspirados com agulha fina não são aceitáveis; agulha ou biópsia excisional, ou tecido ressecado é necessário; a amostra de tecido deve ser recebida pelo fornecedor central (Labcorp) e avaliada quanto à adequação antes do início da terapia
• Não há limite para o número de tratamentos anteriores para este estudo de fase I
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU >= 60 mL/min para o indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU < 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; denosumabe é permitido desde que não < 1 semana antes do dia 1 do estudo e não seja administrado no dia da infusão de MK-3475

• Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores; indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra; indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo; indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa que requer glicocorticóides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento; a disseminação linfangítica do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não é excludente
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Histórico ou presença de anormalidades cardiovasculares clinicamente relevantes, como hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, classificação 3 da New York Heart Association (NYHA), angina instável ou arritmia mal controlada, conforme determinado pelo investigador; infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um anti-morte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-grupo de diferenciação (CD)137 ou antígeno associado a linfócitos T anti-citotóxicos- 4 (CTLA-4) anticorpo (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint)
• Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos em estudo
• Participação prévia em um estudo clínico de afatinibe, mesmo que não tenha sido designado para tratamento com afatinibe
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• A presença de distúrbios gastrointestinais mal controlados que possam afetar a absorção do afatinibe (p. doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica, má absorção)
• Indivíduos que requerem tratamento com um forte inibidor do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) serão excluídos; eles podem ser incluídos se houver um tratamento alternativo disponível (não um forte inibidor de CYP3A4) e eles estiverem dispostos a mudar antes da inscrição; se um sujeito optar por mudar de um forte inibidor de CYP 3A4 para um inibidor de CYP 3A4 mais fraco, o sujeito deve interromper o forte inibidor de CYP 3A4 7 dias antes da administração do medicamento em estudo
• Recebendo medicamentos conhecidos por serem fortes indutores ou inibidores da permeabilidade (P)-glicoproteína que são conhecidos por interagir com afatinibe, incluindo, entre outros: ritonavir, ciclosporina A, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir , e amiodarona; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas; o sujeito deve interromper o forte indutor ou inibidor da glicoproteína P 7 dias antes ou 5 meias-vidas antes da administração do medicamento em estudo (o que for mais longo)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo
• Tratamento hormonal dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Radioterapia dentro de 4 semanas antes da inscrição, exceto nos seguintes casos:

  • A radiação paliativa para órgãos-alvo que não sejam o tórax pode ser permitida até 2 semanas antes da inscrição e
  • Tratamento paliativo de dose única para metástase sintomática fora da permissão acima a ser discutido com o patrocinador-investigador antes da inscrição
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo