Pembrolizumab és afatinib erlotinibre rezisztens, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Gyógyíthatatlan, előrehaladott vagy áttétes/rekurrens nem-kissejtes tüdőrák EGFR-aktiváló mutációkkal (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); akiknek radiológiai és/vagy klinikailag progresszív betegsége van erlotinib-kezelés alatt a beteg rákkezelésének bármely pontján, a vizsgáló által megállapítottak szerint
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• A várható élettartam legalább 3 hónap
• Mérhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 alapján
• Megfelelő archív szövet az EGFR-mutációs státusz és a PD-L1 státusz meghatározásához egy megmaradt sejtblokk (vagy azzal egyenértékű) további immunrendszeri korrelációihoz az elmúlt 60 napban biopsziás tumorból származó, korábban nem besugárzott lézióból, amely előfordul: 1) progresszió után erlotinib, és nincs közbeiktatott szisztémás kezelés a biopszia és az MK-3475 és afatinib kezelés megkezdése között, vagy megismételhető biopszia
• 0 vagy 1 értékű teljesítőképességgel kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod) teljesítményskálán
• hajlandó beleegyezni a kiindulási biopsziához (ha a fenti felvételi kritériumok szerint nem megfelelő archív szövet) és a kezelés alatti biopsziához; olyan helyen van daganata, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmas a biopsziára, vagy szövetet biztosított PD-L1-hez és más biomarker analízishez egy újonnan nyert (60 napon belül) formalinnal fixált daganatszövetből egy nemrégiben vett tumor biopsziából korábban nem besugárzott elváltozás; nem adható szisztémás daganatellenes terápia a PD-L1 biopszia és a vizsgálat megkezdése között; a finom tűszívás nem elfogadható; tű vagy kimetszéses biopszia, vagy reszekált szövet szükséges; a szövetmintát meg kell kapnia a központi szállítónak (Labcorp), és a kezelés megkezdése előtt értékelnie kell a megfelelőségét.
• Ebben az I. fázisú vizsgálatban az előzetes kezelések száma nincs korlátozva
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l

• Szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY >= 60 ml/perc az alanynál a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN VAGY < 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van; aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket sebészileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Korábban monoklonális antitestje volt az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből; A denosumab addig megengedett, amíg nem kevesebb mint 1 héttel az 1. vizsgálati nap előtt, és nem adják be az MK-3475 infúzió napján

• Korábban kemoterápiában vagy célzott kismolekulájú terápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra
  • Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazális sejtes bőrrák, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy olyan szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel; a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek kivételt képeznének e szabály alól; nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség; nem zárják ki a vizsgálatból a pajzsmirigy alulműködésben szenvedő alanyokat, akik stabil hormonpótlásra vagy Sjorgen-szindrómában szenvednek.
• Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra, amely orális vagy intravénás glükokortikoidokat igényelt a kezelés elősegítése érdekében; a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) lymphangiticus terjedése nem kizáró ok
• Intravénás szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzése van
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte, mint például kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association (NYHA) 3-as besorolása, instabil angina vagy rosszul kontrollált aritmia a vizsgáló meghatározása szerint; szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe esik vagy gyermeket szül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Korábban anti-programozott sejthalál (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-differenciálódási klaszter (CD)137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal kapcsolatos antigénnel kapott korábban. 4 (CTLA-4) antitest (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg)
• Az afatinibbel vagy bármely vizsgálati gyógyszer segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
• Korábbi részvétel egy afatinib klinikai vizsgálatban, még akkor is, ha nem volt hozzárendelve afatinib-kezeléshez
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)
• Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül
• Rosszul szabályozott gyomor-bélrendszeri rendellenességek jelenléte, amelyek befolyásolhatják az afatinib felszívódását (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, krónikus hasmenés, felszívódási zavar)
• Azok az alanyok, akik a citokróm P450 erős inhibitorával, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) kezelést igényelnek, kizárásra kerülnek; akkor vehetők fel, ha rendelkezésre áll alternatív kezelés (nem erős CYP3A4-inhibitor), és hajlandóak váltani a felvétel előtt; ha az alany úgy dönt, hogy erős CYP 3A4 gátlóról gyengébb CYP 3A4 gátlóra vált, az alanynak le kell állítania az erős CYP 3A4 gátlót 7 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt
• Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy a permeabilitás (P)-glikoprotein erős induktorai vagy gátlói, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek az afatinibbel, beleértve, de nem kizárólagosan: ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimusz, nelfinavir, és amiodaron; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, valamint arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék; az alanynak le kell állítania a P-glikoprotein erős induktorát vagy inhibitorát 7 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt vagy 5 felezési idejével (amelyik időpont hosszabb)
• Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a tervezett műtét során tervezett műtét
• Hormonális kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

• Sugárterápia a beiratkozást megelőző 4 héten belül, kivéve az alábbiakat:

  • A mellkason kívüli célszervek palliatív besugárzása a felvételt megelőző 2 hétig engedélyezhető, és
  • Egyszeri dózisú palliatív kezelés tüneti metasztázisok esetén a megengedett határon kívül, amelyet a szponzor-vizsgálóval meg kell beszélni a beiratkozás előtt
• Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a tervezett tanulmányi idő alatt tervezett műtét