Pembrolizumab et Afatinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules résistant à l'erlotinib

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non à petites cellules incurable, avancé ou métastatique/récidivant avec mutations activatrices de l'EGFR (exon 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X) ; qui ont une maladie radiologique et / ou cliniquement progressive sous erlotinib à tout moment pendant le traitement du cancer du patient, tel que déterminé par l'investigateur
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Tissu d'archivage adéquat pour la détermination du statut de mutation EGFR et du statut PD-L1 avec un bloc cellulaire restant (ou équivalent) pour des corrélats immunitaires supplémentaires d'une lésion tumorale biopsiée au cours des 60 derniers jours qui n'a pas été irradiée auparavant survenant : 1) après la progression sous erlotinib et aucun traitement systémique intermédiaire entre la biopsie et l'initiation du MK-3475 et de l'afatinib ou pouvant être soumis à une nouvelle biopsie
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Être disposé à consentir à une biopsie au départ (si les tissus d'archives sont inadéquats selon les critères d'inclusion ci-dessus) et à une biopsie pendant le traitement ; avoir une tumeur dans un endroit qui, de l'avis de l'investigateur, se prête à une biopsie ou avoir fourni des tissus pour PD-L1 et d'autres analyses de biomarqueurs à partir d'un tissu tumoral fixé au formol nouvellement obtenu (dans les 60 jours) d'une biopsie récente d'une tumeur lésion non irradiée auparavant ; aucun traitement antinéoplasique systémique ne peut être administré entre la biopsie PD-L1 et le début du médicament à l'étude ; les ponctions à l'aiguille fine ne sont pas acceptables ; des biopsies à l'aiguille ou par excision, ou des tissus réséqués sont nécessaires ; l'échantillon de tissu doit être reçu par le fournisseur central (Labcorp) et son adéquation doit être évaluée avant le début du traitement
• Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs pour cet essai de phase I
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

• Créatinine sérique OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU >= 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine> 1,5 x LSN institutionnelle

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; le denosumab est autorisé tant qu'il n'est pas < 1 semaine avant le jour 1 de l'étude et qu'il n'est pas administré le jour de la perfusion de MK-3475

• A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie à petites molécules ciblées dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< degré 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ; les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle ; les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude ; les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la prise en charge ; la propagation lymphangitique du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) n'est pas exclusive
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes telles que l'hypertension non contrôlée, l'insuffisance cardiaque congestive Classification de la New York Heart Association (NYHA) de 3, l'angine de poitrine instable ou l'arythmie mal contrôlée telle que déterminée par l'investigateur ; infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A déjà reçu un traitement anti-mort cellulaire programmée (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cluster of differentiation (CD)137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen- 4 (CTLA-4) anticorps (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
• Hypersensibilité connue à l'afatinib ou aux excipients de l'un des médicaments à l'essai
• Participation antérieure à une étude clinique sur l'afatinib, même si elle n'est pas affectée au traitement par l'afatinib
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• La présence de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption de l'afatinib (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique, malabsorption)
• Les sujets nécessitant un traitement avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) seront exclus ; ils peuvent être inclus s'il existe un autre traitement disponible (pas un inhibiteur puissant du CYP3A4) et s'ils sont prêts à changer avant l'inscription ; si un sujet choisit de passer d'un inhibiteur puissant du CYP 3A4 à un inhibiteur plus faible du CYP 3A4, le sujet doit arrêter l'inhibiteur puissant du CYP 3A4 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude
• Recevoir des médicaments connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs de la perméabilité (P)-glycoprotéine qui sont connus pour interagir avec l'afatinib, y compris, mais sans s'y limiter : le ritonavir, la cyclosporine A, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir , et amiodarone ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes; le sujet doit arrêter le puissant inducteur ou inhibiteur de la glycoprotéine P 7 jours avant ou 5 demi-vies avant l'administration du médicament à l'étude (selon le moment le plus long)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou prévue pour une intervention chirurgicale pendant le cours prévu de l'étude
• Traitement hormonal dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude

• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription, sauf dans les cas suivants :

  • La radiothérapie palliative aux organes cibles autres que la poitrine peut être autorisée jusqu'à 2 semaines avant l'inscription, et
  • Traitement palliatif à dose unique pour les métastases symptomatiques en dehors de l'allocation ci-dessus à discuter avec le sponsor-investigateur avant l'inscription
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou prévue pour une intervention chirurgicale au cours de la durée prévue de l'étude