Пембролизумаб и афатиниб у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с резистентностью к эрлотинибу

Критерии включения:

• Неизлечимый, запущенный или метастатический/рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого с мутациями, активирующими EGFR (экзон 19 del, экзон 21 L858R, L861Q, G718X); у которых имеется рентгенологическое и/или клинически прогрессирующее заболевание на эрлотинибе в любой момент во время лечения пациента от рака, как это определено исследователем
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
• Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Адекватная архивная ткань для определения статуса мутации EGFR и статуса PD-L1 с остаточным клеточным блоком (или его эквивалентом) для дополнительных иммунных коррелятов из опухолевого поражения, биопсийного за последние 60 дней, которое ранее не подвергалось облучению, происходит: 1) после прогрессирования на эрлотинибе и отсутствии промежуточного системного лечения между биопсией и началом MK-3475 и афатиниба или подлежит повторной биопсии
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Зуброд)
• Будьте готовы дать согласие на биопсию на исходном уровне (если неадекватная архивная ткань в соответствии с указанными выше критериями включения) и биопсию во время лечения; имеют опухоль в месте, которое, по мнению исследователя, поддается биопсии, или предоставили ткань для анализа PD-L1 и других биомаркеров из недавно полученной (в течение 60 дней) фиксированной формалином опухолевой ткани из недавней биопсии опухоли поражение, ранее не облученное; между биопсией PD-L1 и началом приема исследуемого препарата нельзя проводить системную противоопухолевую терапию; тонкоигольные аспираты неприемлемы; требуется пункционная или эксцизионная биопсия или резекция ткани; образец ткани должен быть получен центральным поставщиком (Labcorp) и оценен на адекватность до начала терапии
• Нет ограничений на количество предшествующих процедур для этого испытания фазы I.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x установленной ВГН

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN ИЛИ < 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов; активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого; деносумаб разрешен, если не менее чем за 1 неделю до 1-го дня исследования и не вводится в день инфузии MK-3475.

• Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита, требующего приема пероральных или внутривенных глюкокортикоидов для лечения; лимфангитное распространение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) не является исключением
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• История или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых нарушений, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) 3, нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия по определению исследователя; инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию против запрограммированной гибели клеток (PD)-1, против PD-L1, против PD-L2, против кластерной дифференцировки (CD)137 или против цитотоксического антигена, ассоциированного с Т-лимфоцитами. 4 (CTLA-4) антитело (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Известная гиперчувствительность к афатинибу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов.
• Предыдущее участие в клиническом исследовании афатиниба, даже если лечение афатинибом не назначено
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание афатиниба (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея, мальабсорбция)
• Субъекты, которым требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4), будут исключены; они могут быть включены, если есть доступное альтернативное лечение (не сильный ингибитор CYP3A4) и они готовы перейти на него до регистрации; если субъект решает перейти с сильного ингибитора CYP 3A4 на более слабый ингибитор CYP 3A4, субъект должен прекратить прием сильного ингибитора CYP 3A4 за 7 дней до введения исследуемого препарата.
• Прием препаратов, которые, как известно, являются сильными индукторами или ингибиторами проницаемости (P)-гликопротеина, которые, как известно, взаимодействуют с афатинибом, включая, помимо прочего: ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт; субъект должен прекратить прием сильного индуктора или ингибитора Р-гликопротеина за 7 дней до или за 5 периодов полувыведения до введения исследуемого препарата (в зависимости от того, какой момент времени больше)
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированная операция в течение запланированного курса исследования.
• Гормональное лечение в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

• Лучевая терапия в течение 4 недель до регистрации, за исключением следующего:

  • Паллиативная лучевая терапия органов-мишеней, кроме грудной клетки, может быть разрешена за 2 недели до включения в исследование, и
  • Паллиативное лечение однократной дозой симптоматического метастазирования за пределами вышеуказанных разрешений должно быть обсуждено со спонсором-исследователем до регистрации
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированная операция в течение запланированного курса исследования.