Pembrolizumab og Afatinib hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft med motstand mot Erlotinib

Inklusjonskriterier:

• Uhelbredelig, avansert eller metastatisk/residiverende ikke-småcellet lungekreft med EGFR-aktiverende mutasjoner (ekson 19 del, exon 21 L858R, L861Q, G718X); som har røntgenologisk og/eller klinisk progressiv sykdom på erlotinib på et hvilket som helst tidspunkt under pasientens kreftbehandling som bestemt av etterforskeren
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken
• Ha en forventet levetid på minst 3 måneder
• Har målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Tilstrekkelig arkivvev for bestemmelse av EGFR-mutasjonsstatus og PD-L1-status med en restcelleblokk (eller tilsvarende) for ytterligere immunkorrelater fra en tumorlesjon biopsiert i løpet av de siste 60 dagene som ikke tidligere har blitt bestrålt, forekommer: 1) etter progresjon på erlotinib og ingen mellomliggende systemisk behandling mellom biopsi og initiering av MK-3475 og afatinib eller mottakelig for gjentatt biopsi
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ytelsesskalaen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Zubrod)
• Vær villig til å samtykke for biopsi ved baseline (hvis utilstrekkelig arkivvev i henhold til inklusjonskriteriene ovenfor) og en biopsi under behandling; har en svulst på et sted som etter etterforskeren mener er mottakelig for biopsi eller har gitt vev for PD-L1 og annen biomarkøranalyse fra et nylig oppnådd (innen 60 dager) formalinfiksert tumorvev fra en nylig biopsi av en svulst lesjon som ikke tidligere er bestrålt; ingen systemisk antineoplastisk terapi kan administreres mellom PD-L1-biopsien og initiering av studiemedisinering; finnålsaspirater er ikke akseptable; nål- eller eksisjonsbiopsier, eller reseksjonert vev er nødvendig; vevsprøven må mottas av den sentrale leverandøren (Labcorp) og vurderes for tilstrekkelig før behandlingsstart
• Det er ingen grense for antall tidligere behandlinger for denne fase I-studien
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER < 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; personer i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen
• Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; denosumab er tillatt så lenge ikke < 1 uke før studiedag 1 og ikke administrert på dagen for MK-3475 infusjon

• Har hatt tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler; personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen; forsøkspersoner som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien; personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde orale eller intravenøse glukokortikoider for å hjelpe til med behandlingen; lymfangitisk spredning av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er ikke utelukkende
• Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter som ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klassifisering på 3, ustabil angina eller dårlig kontrollert arytmi som bestemt av etterforskeren; hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med anti-programmert celledød (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cluster of differentiation (CD)137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen- 4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier)
• Kjent overfølsomhet overfor afatinib eller hjelpestoffene i noen av prøvemidlene
• Tidligere deltagelse i en klinisk afatinib-studie, selv om den ikke er tildelt afatinib-behandling
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling
• Tilstedeværelsen av dårlig kontrollerte gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjonen av afatinib (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré, malabsorpsjon)
• Personer som krever behandling med en sterk hemmer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) vil bli ekskludert; de kan inkluderes hvis det er en alternativ behandling tilgjengelig (ikke en sterk CYP3A4-hemmer) og de er villige til å bytte før påmelding; hvis en forsøksperson velger å endre fra en sterk CYP 3A4-hemmer til en svakere CYP 3A4-hemmer, må forsøkspersonen slutte med den sterke CYP 3A4-hemmeren 7 dager før studielegemiddeladministrering
• Mottar legemidler kjent for å være sterke induktorer eller hemmere av permeabilitet (P)-glykoprotein som er kjent for å interagere med afatinib, inkludert, men ikke begrenset til: ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, saquinaviravir, og amiodaron; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urte produkter; forsøkspersonen må stoppe den sterke induktoren eller hemmeren av P-glykoprotein 7 dager før eller 5 halveringstider før studiemedikamentadministrasjon (avhengig av hvilket tidspunkt som er lengst)
• Større kirurgi innen 4 uker før start av studiebehandling eller planlagt operasjon i løpet av det anslåtte studieforløpet
• Hormonell behandling innen 2 uker før start av studiebehandling

• Strålebehandling innen 4 uker før påmelding, unntatt som følger:

  • Palliativ stråling til andre målorganer enn brystet kan tillates inntil 2 uker før innmelding, og
  • Enkeltdose palliativ behandling for symptomatisk metastaser utenfor kvoten ovenfor skal diskuteres med sponsor-etterforsker før påmelding
• Større operasjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller planlagt operasjon i løpet av det anslåtte studieforløpet