LD SCLC患者における予防的頭蓋照射および海馬温存後の神経認知機能 - パイロット研究

背景と理論的根拠 予防的頭蓋照射 小細胞肺癌 (SCLC) は進行性のタイプの肺癌であり、化学療法と放射線療法に対する感受性が高いが、局所および遠隔再発の発生率が高い。 脳は、SCLC からの転移の一般的な部位であり、脳転移のリスクは最大 70% です [1]。 予防的頭蓋照射 (PCI) は、胸部への化学放射線療法を完了した後の限局性 (LD) SCLC 患者に対する標準治療です。 この治療には、全脳放射線療法 (WBRT) が含まれ、脳転移の発生率が低下し、全生存期間 (OS) が 5% 改善されます [1]。 WBRT のマイナス面は、中枢神経系 (CNS) が放射線療法 (RT) に対して脆弱であり、それに関連する毒性が不可逆的な認知機能障害に関連している可能性があることです [2]。

放射線療法と神経認知機能 多能性神経幹細胞 (NSC) を含むヒトには 2 つの主要な領域があることが実証されています。側脳室の側面 [3,4,5,6,7,8]。 これらの NSC は、さまざまな形の害 (例えば、 局所虚血、脳外傷、放射線被ばくと神経変性疾患）。 しかし、それらは X 線に非常に敏感であるため、NSC の減少は放射線誘発性の神経認知障害において重要な役割を果たしている可能性があります [6,7,8]。 神経認知機能 (NCF) は QOL に大きな影響を与え、放射線治療を受けた脳腫瘍患者で活発に研究されています。 多くの研究で、脳転移および原発性脳腫瘍に対して放射線治療を受けた患者の神経認知転帰が評価されている[9,10,11,12,13,14]。 放射線は主に、軸索の脱髄と血管内皮細胞の損傷により、白質路と脳血管系の凝固壊死を引き起こします。 放射線は、さまざまな神経心理学的領域に悪影響を与えることが示されています。 WBRT は、集中放射線治療よりも神経心理学的障害が大きいことが示されています [14]。 両側海馬への放射線量と NCF の障害との間の相関関係は、分割定位放射線治療 (FSRT) で治療された良性または低悪性度の脳腫瘍の成人患者で見られました [14]。

放射線腫瘍学グループ (RTOG) の進行中の臨床試験では、海馬温存の適用性と、脳転移のあるがん患者の神経認知変化への影響をテストしています。

神経認知機能検査 多くの研究が放射線との関連で NCF を評価してきましたが、検査の選択、評価の時点、およびバイオマーカーとの相関関係の標準化に関してコンセンサスはありません。 多くの研究では、Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) を使用して神経認知機能を評価しています [15,16]。 MMSE は、認知障害を検出するための高感度ツールではなく、放射線の影響を受ける認知機能を測定しません。 NeuroTrax システムは別の場所で説明されています [17]。 簡単に言うと、Mindstreams は、ローカル テスト コンピューターに常駐するカスタム ソフトウェアで構成され、精度と反応時間 (ミリ秒単位) のデータを生成するインタラクティブな認知テストのプラットフォームとして機能します。 1 人の患者に対して複数のトレイルを実施する場合、Mindstreams は学習バイアスを避けるために、各トライアルで異なるバージョンのテストを使用します。 テストは複数の言語で利用でき、英語版とヘブライ語版の同等性が示されています [17]。 テストがローカル コンピューターで実行された後、データは自動的に中央サーバーにアップロードされ、そこで生のシングル トライアル データから結果パラメーターが計算され、レポートが作成されます。 すべての応答は、マウスまたはキーボードの数字パッドで行われます。 参加者は、バッテリーの開始時にこれらの入力デバイスに慣れており、個々のテストの前に練習セッションで、各テストに必要な特定の応答について説明します。

PCI中の海馬温存 最近のデータは、SCLCおよび脳転移患者における海馬関与のリスクが最小限であることを示唆しており、PCI中のこれらの領域への放射線量の減少は、脳の制御を著しく損なうことはないことを示唆している[18]。 これまでのところ、患者の神経認知機能、QOL、および生存に対する PCI 中の海馬温存の効果をテストした公開データはありません。 ボリュームアーク放射線治療 (VMAT) と強度変調放射線治療 (IMRT) は、高度な放射線計画ソフトウェアと逆計画のコンピューター化されたアルゴリズムを使用して、同じ放射線照射野内で異なる放射線量分布を可能にします。 Sheba 医療センターの放射線腫瘍学ユニットでの予備的な線量測定作業により、海馬への線量を減らしながら、これらの技術を使用して WBRT 計画を作成することの実現可能性が証明されました。 研究者らは、脳に 30Gy を与えることを目的とした 3 つの放射線治療計画 (標準的な 2 つの側方照射野計画、IMRT 計画、および VMAT 計画) と、明らかな脳転移に対する 40Gy 統合ブースト (磁気共鳴画像法 - MRI スキャンを使用) および放射線量の低減を比較しました。海馬 (

CNS 損傷の血清バイオマーカー ニューロン特異的エノラーゼ (NSE) と S100 は、放射線による脳損傷の潜在的なスクリーニング ツールとして使用できる 2 つの血清腫瘍マーカーです [19-27]。 NSE は、CNS に見られる解糖酵素であり、神経細胞および神経内分泌細胞によって発現されます。 NSCLCからの脳転移を有する患者では、NSEレベルの上昇が見られます。 231 人の NSCLC 患者を対象とした多施設レトロスペクティブ研究では、NSE の血清レベルが高いと生存期間が短くなり、転移の特異的マーカーであることが示されました。 脳転移患者における NSE の上昇は、脳卒中後に見られるように、神経細胞の損傷の程度を反映していると考えられています。 S100 タンパク質は神経系に特異的な細胞質タンパク質で、星状細胞に見られ、血液脳関門 (BBB) が破られると血清中に放出されます。 脳転移は、いくつかの悪性腫瘍における S100 レベルの上昇と関連していることが示されました。 血清 S-100B は、脳卒中に関連する脳損傷の判定にも役立つことが実証されています。

中枢神経系損傷のバイオマーカーのイメージング 脳放射線療法は、標準的な MRI スキャンで描写できる白質の変化を誘発しますが、これらの変化と認知障害との間に相関関係は見つかりませんでした。 BBB 破壊は、放射線損傷後に発生する初期の、容易に認識できる病態生理学的イベントです。 それは MRI やその他の画像診断法によって in vivo/in vitro で検出可能であり、白質壊死に先行するようです。 灌流 MRI から計算された微小血管漏出 (MVL) は、未熟な血管の異常な透過性を反映して、微妙な BBB 開口部に対して従来の造影 MRI よりも敏感です。 治療反応評価マップ (TRAM) は、造影剤注入後 90 分までに取得された T1-MRI に基づく新しい方法論であり、微妙な BBB 破壊の描写を可能にします [28]。 得られた計算されたマップは、脳全体のBBB機能を示しており、高い空間分解能と微妙なBBB異常に対する高い感度を備えています。 原発性および転移性脳腫瘍を有する 200 人を超える患者の結果は、微妙な BBB 破壊に対する感度が高く、研究者のマップが腫瘍および照射領域内のさまざまな BBB 破壊パターンを描写および区別できることを示しています。