LD SCLC 환자의 예방적 두개골 방사선 조사 및 해마 보존 후 신경인지 기능 - 파일럿 연구

배경 및 합리적 예방적 두개골 방사선 조사 소세포폐암(SCLC)은 공격적인 유형의 폐암으로 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 민감도가 높지만 국소 및 원격 재발률이 높습니다. 뇌는 SCLC 전이의 공통 부위로 뇌 침범 위험이 최대 70%입니다[1]. 예방적 두개골 방사선 조사(PCI)는 흉부 화학방사선 요법을 완료한 후 제한된 질병(LD) SCLC 환자를 위한 표준 치료법입니다. 치료에는 전뇌 방사선 요법(WBRT)이 포함되며, 뇌 전이 발생률을 줄이고 전체 생존(OS)을 5%까지 향상시킵니다[1]. WBRT의 단점은 중추신경계(CNS)가 방사선 요법(RT)에 취약하고 관련 독성이 돌이킬 수 없는 인지 기능 장애와 관련될 수 있다는 것입니다[2].

방사선 요법 및 신경-인지 기능 다능성 신경 줄기 세포(NSC)를 포함하는 인간의 두 가지 주요 영역이 있음이 입증되었습니다: 해마 치아이랑 내의 과립하 영역(SGZ) 및 뇌실 영역(SVZ) 측면 심실의 측면 [3,4,5,6,7,8]. 이러한 NSC는 다양한 형태의 피해(예: 국소 허혈, 뇌 외상, 방사선 노출 및 신경 퇴행성 질환). 그러나 그들은 X-선에 매우 민감하므로 NSC의 감소는 방사선 유발 신경인지 장애에서 중요한 역할을 할 수 있습니다[6,7,8]. 신경인지 기능(NCF)은 QOL에 큰 영향을 미치며 방사선 요법으로 치료받은 뇌종양 환자에서 활발히 연구되었습니다. 많은 연구에서 뇌전이 및 원발성 뇌종양에 대해 방사선 치료를 받은 환자의 신경인지 결과를 평가했습니다[9,10,11,12,13,14]. 방사선은 주로 축삭 탈수초화 및 혈관 내피 세포 손상에 의해 백질관 및 대뇌 맥관 구조의 응고 괴사를 유발합니다. 방사선은 다양한 신경심리학적 영역에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. WBRT는 집중 방사선 치료보다 신경심리학적 손상이 더 큰 것으로 나타났습니다[14]. 양측 해마에 대한 방사선 조사량과 NCF 장애 사이의 상관관계는 FSRT(fractionated stereotactic radiotherapy)로 치료받은 양성 또는 저등급 뇌종양 성인 환자에서 발견되었습니다[14].

방사선 종양학 그룹(RTOG)의 진행 중인 임상 시험은 해마 보존의 적용 가능성과 뇌 전이가 있는 암 환자의 신경인지 변화에 미치는 영향을 테스트하고 있습니다.

신경 인지 기능 검사 방사선과 관련하여 NCF를 평가한 많은 연구가 있지만 검사 선택의 표준화, 평가 시점 및 바이오마커와의 상관관계에 대해서는 합의가 이루어지지 않았습니다. 많은 연구에서 신경인지 기능을 평가하기 위해 Folstein Mini-Mental State Examination(MMSE)을 사용합니다[15,16]. MMSE는 인지 장애를 감지하기 위한 민감한 도구가 아니며 방사선의 영향을 받는 인지 기능을 측정하지 않습니다. NeuroTrax 시스템은 다른 곳에서 설명됩니다[17]. 요약하면 Mindstreams는 로컬 테스트 컴퓨터에 상주하는 사용자 지정 소프트웨어로 구성되며 정확도 및 반응 시간(밀리초 시간 척도) 데이터를 생성하는 대화형 인지 테스트용 플랫폼 역할을 합니다. 단일 환자에 대해 여러 트레일을 수행하는 경우 Mindstreams는 학습 편향을 피하기 위해 각 시도에서 다른 버전의 테스트를 사용합니다. 테스트는 여러 언어로 제공되며 영어와 히브리어 버전 간의 동등성이 표시되었습니다[17]. 테스트가 로컬 컴퓨터에서 실행된 후 데이터는 중앙 서버에 자동으로 업로드되며 여기에서 단일 시도 원시 데이터의 결과 매개변수 계산 및 보고서 생성이 발생합니다. 모든 응답은 마우스 또는 키보드의 숫자 패드로 이루어집니다. 참가자는 배터리 시작 시 이러한 입력 장치에 익숙해지고 개별 테스트 전에 연습 세션에서 각 테스트에 필요한 특정 응답에 대해 지시합니다.

PCI 동안 해마 보존 최근 데이터는 SCLC 및 뇌 전이 환자에서 해마 관여에 대한 최소 위험을 시사하며 PCI 동안 이러한 영역에 대한 방사선량 감소가 뇌의 제어를 크게 손상시키지 않는다는 것을 시사합니다[18]. 지금까지 환자의 신경-인지 기능, QOL 및 생존에 대한 PCI 동안 해마 보존의 효과를 테스트하는 공개된 데이터는 없습니다. 용적 아크 방사선 요법(VMAT) 및 강도 변조 방사선 요법(IMRT)은 동일한 방사선 필드 내에서 차등 방사선 선량 분포를 허용하기 위해 역 계획의 전산화된 알고리즘을 갖춘 고급 방사선 계획 소프트웨어를 사용합니다. Sheba 의료 센터의 방사선 종양학과에서 예비 선량 측정 작업을 통해 해마에 대한 선량을 줄이면서 이러한 기술을 사용하여 WBRT 계획을 생성할 수 있음이 입증되었습니다. 연구자들은 뇌에 30Gy를 제공하는 것을 목표로 하는 3가지 방사선 치료 계획(표준 2 측면 필드 계획, IMRT 계획 및 VMAT 계획)과 명백한 뇌 전이에 대한 40Gy 통합 부스트(자기 공명 영상 - MRI 스캔 사용) 및 방사선에 대한 선량 감소를 비교했습니다. 해마(

CNS 손상에 대한 혈청 바이오마커 NSE(Neuron-specific enolase) 및 S100은 방사선으로 인한 뇌 손상에 대한 잠재적인 스크리닝 도구로 사용될 수 있는 두 가지 혈청 종양 마커입니다[19-27]. NSE는 신경 및 신경 내분비 세포에 의해 발현되는 CNS에서 발견되는 해당 효소입니다. NSCLC의 뇌전이 환자에게서 NSE 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 231명의 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관 후향적 연구에서 높은 혈청 수준의 NSE는 생존 기간이 짧고 전이의 특정 마커임을 보여주었습니다. 뇌전이 환자의 NSE 증가는 뇌졸중 후 나타나는 신경 손상 정도를 반영하는 것으로 생각됩니다. S100 단백질은 성상세포에서 발견되는 신경계 특이 세포질 단백질로 혈액뇌장벽(BBB)이 뚫렸을 때 혈청으로 방출됩니다. 뇌 전이는 여러 악성 종양에서 S100 수치 상승과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 혈청 S-100B는 또한 뇌졸중과 관련된 뇌 손상을 결정하는 데 유용한 것으로 입증되었습니다.

CNS 손상에 대한 이미징 바이오마커 뇌 방사선 요법이 표준 MRI 스캔에서 묘사될 수 있는 백질 변화를 유도하지만, 이러한 변화와 인지 장애 사이에는 상관관계가 발견되지 않았습니다. BBB 중단은 방사선 손상 후 발생하는 초기의 쉽게 인식할 수 있는 병태생리학적 사건입니다. 그것은 MRI 및 기타 이미징 양식에 의해 생체 내/시험관 내에서 감지할 수 있으며 백질 괴사에 선행하는 것으로 보입니다. 관류 MRI에서 계산된 미세 혈관 누출(MVL)은 미성숙 혈관의 비정상적인 투과성을 반영하여 미묘한 BBB 개방에 대해 기존 조영 증강 MRI보다 더 민감합니다. 치료 반응 평가 지도(TRAM)는 조영제 주입 후 최대 90분까지 획득한 T1-MRI를 기반으로 하는 새로운 방법론으로 미묘한 BBB 중단을 묘사할 수 있습니다[28]. 결과적으로 계산된 맵은 미묘한 BBB 이상에 대한 높은 공간 해상도와 높은 민감도로 전체 뇌의 BBB 기능을 묘사합니다. 원발성 및 전이성 뇌종양이 있는 200명 이상의 환자에 대한 결과는 미묘한 BBB 파괴에 대한 높은 민감도와 종양 및 조사된 영역 내에서 다양한 BBB 파괴 패턴을 묘사하고 구별하기 위한 연구자 지도의 능력을 보여줍니다.