Fonction neurocognitive après irradiation crânienne prophylactique et épargne de l'hippocampe chez les patients LD SCLC - une étude pilote

Contexte et rationnel Irradiation crânienne prophylactique Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est un type agressif de cancer du poumon, avec une sensibilité élevée à la chimiothérapie et à la radiothérapie mais avec une incidence élevée de récidives locales et à distance. Le cerveau est un site commun de métastases du CPPC avec un risque pouvant atteindre 70 % d'atteinte cérébrale [1]. L'irradiation crânienne prophylactique (ICP) est le traitement standard pour les patients atteints d'un SCLC à maladie limitée (LD) après avoir terminé la chimio-radiothérapie du thorax. Le traitement comprend la radiothérapie du cerveau entier (RTCE), réduit l'incidence des métastases cérébrales et améliore la survie globale (SG) de 5 % [1]. L'inconvénient de la RTCE est que le système nerveux central (SNC) est vulnérable à la radiothérapie (RT) et que sa toxicité associée peut être associée à un dysfonctionnement cognitif irréversible [2].

Radiothérapie et fonction neurocognitive Il a été démontré qu'il existe deux principales régions humaines contenant des cellules souches neurales multipotentes : la zone sous-granulaire (SGZ) dans le gyrus denté de l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ) sur le face latérale des ventricules latéraux [3,4,5,6,7,8]. Ces NSC sont capables de remplacer la perte de neurones adultes causée par diverses formes de dommages (par ex. ischémie locale, traumatisme cérébral, radioexposition et maladies neurodégénératives). Cependant, ils sont extrêmement sensibles aux rayons X et, par conséquent, la réduction des NSC peut jouer un rôle important dans les troubles neurocognitifs radio-induits [6,7,8]. La fonction neurocognitive (NCF) a un impact majeur sur la qualité de vie et a été activement étudiée chez les patients atteints de tumeur cérébrale traités par radiothérapie. De nombreuses études ont évalué les résultats neurocognitifs des patients traités par rayonnement pour des métastases cérébrales et des tumeurs cérébrales primaires [9,10,11,12,13,14]. Le rayonnement provoque principalement une nécrose de coagulation des voies de la substance blanche et du système vasculaire cérébral par démyélinisation axonale et des dommages aux cellules endothéliales vasculaires. Il a été démontré que les radiations affectent négativement divers domaines neuropsychologiques. Il a été démontré que la RTCE avait une déficience neuropsychologique plus importante que la radiothérapie focalisée [14]. Une corrélation entre la dose de rayonnement à l'hippocampe bilatéral et l'altération du NCF a été trouvée chez des patients adultes atteints de tumeurs cérébrales bénignes ou de bas grade traités par radiothérapie stéréotaxique fractionnée (FSRT) [14].

Un essai clinique en cours du groupe de radio-oncologie (RTOG) teste l'applicabilité de l'épargne de l'hippocampe et son impact sur les changements neurocognitifs chez les patients cancéreux présentant des métastases cérébrales.

Tests de la fonction neurocognitive Même si de nombreuses études ont évalué le FNC par rapport au rayonnement, il n'y a pas de consensus concernant la standardisation de la sélection des tests, les moments d'évaluation et les corrélations avec les biomarqueurs. De nombreuses études utilisent le Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) pour évaluer la fonction neurocognitive [15,16]. Le MMSE n'est pas un outil sensible de détection des troubles cognitifs et ne mesure pas les fonctions cognitives affectées par les radiations. Le système NeuroTrax est décrit ailleurs [17]. En bref, Mindstreams consiste en un logiciel personnalisé qui réside sur l'ordinateur de test local et sert de plate-forme pour les tests cognitifs interactifs qui produisent des données de précision et de temps de réaction (échelle de temps en millisecondes). En cas de réalisation de plusieurs essais pour un même patient, Mindstreams utilise une version différente des tests à chaque essai, afin d'éviter un biais d'apprentissage. Les tests sont disponibles en plusieurs langues et l'équivalence entre les versions anglaise et hébraïque a été démontrée [17]. Une fois les tests exécutés sur l'ordinateur local, les données sont automatiquement téléchargées sur un serveur central, où le calcul des paramètres de résultat à partir des données brutes d'un seul essai et la génération de rapports ont lieu. Toutes les réponses sont faites avec la souris ou avec le pavé numérique du clavier. Les participants sont familiarisés avec ces dispositifs d'entrée au début de la batterie, et des séances d'entraînement avant les tests individuels leur indiquent les réponses particulières requises pour chaque test.

Épargne de l'hippocampe pendant l'ICP Des données récentes suggèrent un risque minimal d'atteinte de l'hippocampe chez les patients atteints de SCLC et de métastases cérébrales, suggérant qu'une dose de rayonnement réduite dans ces zones pendant l'ICP ne compromettrait pas de manière significative le contrôle dans le cerveau [18]. Il n'y a pas de données publiées à ce jour testant l'effet de l'épargne de l'hippocampe pendant l'ICP sur la fonction neurocognitive, la qualité de vie et la survie du patient. La radiothérapie volumétrique à l'arc (VMAT) et la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) utilisent un logiciel de planification de rayonnement avancé avec des algorithmes informatisés de planification inverse pour permettre une distribution différentielle de la dose de rayonnement dans le même champ de rayonnement. Un travail préliminaire de dosimétrie dans l'unité de radio-oncologie du centre médical Sheba a prouvé la faisabilité de générer des plans WBRT utilisant ces techniques tout en réduisant la dose à l'hippocampe. Les enquêteurs ont comparé 3 plans de radiothérapie (plan standard à 2 champs latéraux, plan IMRT et plan VMAT) visant à donner 30 Gy au cerveau, avec un boost intégré de 40 Gy aux métastases cérébrales évidentes (en utilisant l'imagerie par résonance magnétique - IRM) et une dose réduite au cerveau. hippocampe (

Biomarqueurs sériques des lésions du SNC L'énolase spécifique des neurones (NSE) et le S100 sont deux marqueurs tumoraux sériques qui peuvent être utilisés comme outil de dépistage potentiel des lésions cérébrales causées par les radiations [19-27]. La NSE est une enzyme glycolytique présente dans le SNC, exprimée par les cellules neurales et neuroendocrines. Des niveaux élevés de NSE ont été trouvés chez des patients présentant des métastases cérébrales du NSCLC. Une étude rétrospective multicentrique portant sur 231 patients atteints de NSCLC a démontré que des taux sériques élevés de NSE indiquaient une survie plus courte et constituaient un marqueur spécifique des métastases. On pense que l'augmentation de la NSE chez les patients atteints de métastases cérébrales reflète l'étendue des dommages neuronaux, comme on le voit après un accident vasculaire cérébral. La protéine S100 est une protéine cytoplasmique spécifique au système nerveux présente dans les astrocytes et libérée dans le sérum lorsque la barrière hémato-encéphalique (BHE) est franchie. Il a été démontré que les métastases cérébrales étaient associées à des niveaux élevés de S100 dans plusieurs tumeurs malignes. Le sérum S-100B s'est également avéré utile pour déterminer les lésions cérébrales liées à un accident vasculaire cérébral.

Biomarqueurs d'imagerie pour les dommages au SNC Bien que la radiothérapie cérébrale induise des modifications de la substance blanche qui peuvent être représentées dans les IRM standard, aucune corrélation n'a été trouvée entre ces modifications et les troubles cognitifs. La perturbation de la BHE est un événement physiopathologique précoce et facilement reconnaissable survenant après une radiolésion. Il est détectable in vivo/in vitro par IRM et d'autres modalités d'imagerie, et semble précéder la nécrose de la substance blanche. La fuite microvasculaire (MVL), calculée à partir de l'IRM de perfusion, est plus sensible que l'IRM conventionnelle à contraste amélioré à l'ouverture subtile de la BHE, reflétant une perméabilité anormale des vaisseaux immatures. Les cartes d'évaluation de la réponse au traitement (TRAM) sont une nouvelle méthodologie, basée sur l'IRM T1 acquise jusqu'à 90 min après l'injection de contraste, qui permet de décrire une perturbation subtile de la BHE [28]. Les cartes calculées qui en résultent décrivent le fonctionnement de la BBB du cerveau complet, avec une résolution spatiale élevée et une sensibilité élevée aux anomalies subtiles de la BBB. Les résultats chez plus de 200 patients atteints de tumeurs cérébrales primaires et métastatiques démontrent la grande sensibilité à la perturbation subtile de la BHE et la capacité des cartes des chercheurs à représenter et à différencier divers schémas de perturbation de la BHE au sein de la tumeur et de la zone irradiée.