Neurokognitív funkciók a koponya profilaktikus besugárzása és a hippokampusz kímélése után LD SCLC betegeknél – kísérleti vizsgálat

Háttér és ésszerű Profilaktikus koponya-besugárzás A kissejtes tüdőrák (SCLC) a tüdőrák egy agresszív típusa, amely nagy érzékenységgel rendelkezik a kemoterápiával és a sugárterápiával szemben, de magas a lokális és távoli kiújulások gyakorisága. Az agy az SCLC-ből származó metasztázisok gyakori helye, és akár 70%-os az agyi érintettség kockázata [1]. A profilaktikus koponya besugárzás (PCI) a standard kezelés a korlátozott betegségben (LD) SCLC-ben szenvedő betegeknél a mellkasi kemo-sugárterápia befejezése után. A kezelés magában foglalja a teljes agy sugárkezelését (WBRT), csökkenti az agyi áttétek előfordulását és 5%-kal javítja az általános túlélést (OS) [1]. A WBRT hátulütője az, hogy a központi idegrendszer (CNS) sebezhető a sugárterápiával (RT) szemben, és a kapcsolódó toxicitás visszafordíthatatlan kognitív diszfunkcióhoz vezethet [2].

Sugárterápia és neurokognitív funkció Kimutatták, hogy az embernek két fő régiója van, amelyek multipotens idegi őssejteket (NSC) tartalmaznak: a szubgranuláris zóna (SGZ) a hippocampus gyrus fogazatában és a szubventrikuláris zóna (SVZ) a hippocampusban. az oldalkamrák laterális aspektusa [3,4,5,6,7,8]. Ezek az NSC-k képesek pótolni a felnőttkori neuronveszteséget, amelyet különféle károsodások okoznak (pl. helyi ischaemia, agyi trauma, sugárterhelés és neurodegeneratív betegségek). Mindazonáltal rendkívül érzékenyek a röntgensugárzásra, így az NSC-k csökkentése fontos szerepet játszhat a sugárzás által kiváltott neurokognitív károsodásban [6,7,8]. A neurokognitív funkció (NCF) jelentős hatással van az életminőségre, és aktívan tanulmányozták sugárterápiával kezelt agydaganatos betegeknél. Számos tanulmány értékelte az agyi metasztázisok és primer agydaganatok miatt sugárzással kezelt betegek neurokognitív kimenetelét [9,10,11,12,13,14]. A sugárzás elsősorban a fehérállományi traktusok és az agyi érrendszer koagulációs nekrózisát okozza az axonális demielinizáció és a vaszkuláris endothelsejtek károsodása révén. Kimutatták, hogy a sugárzás negatív hatással van különböző neuropszichológiai tartományokra. Kimutatták, hogy a WBRT nagyobb neuropszichológiai károsodást okoz, mint a fókuszált sugárkezelés [14]. Frakcionált sztereotaktikus sugárterápiával (FSRT) kezelt, jóindulatú vagy alacsony fokú agydaganatban szenvedő felnőtt betegeknél összefüggést találtak a kétoldali hippocampi sugárdózisa és az NCF károsodása között [14].

A sugáronkológiai csoport (RTOG) folyamatban lévő klinikai vizsgálata a hippokampusz megkímélésének alkalmazhatóságát és a neurokognitív változásokra gyakorolt ​​hatását vizsgálja agyi metasztázisokkal rendelkező daganatos betegeknél.

Neurokognitív funkciók tesztelése Annak ellenére, hogy számos tanulmány értékelte az NCF-et a sugárzással kapcsolatban, nincs konszenzus a tesztek kiválasztásának szabványosításával, az értékelés időpontjaival és a biomarkerekkel való összefüggésekkel kapcsolatban. Sok tanulmány a Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) módszert használja a neurokognitív funkciók értékelésére [15,16]. Az MMSE nem érzékeny eszköz a kognitív károsodás kimutatására, és nem méri a sugárzás által érintett kognitív funkciókat. A NeuroTrax rendszert máshol írják le [17]. Röviden, a Mindstreams egyedi szoftverekből áll, amelyek a helyi tesztelő számítógépen találhatók, és platformként szolgálnak interaktív kognitív tesztekhez, amelyek pontossági és reakcióidő-adatokat (ezredmásodperces időskálán) állítanak elő. Abban az esetben, ha egy betegnél több nyomvonalat hajtanak végre, a Mindstreams minden vizsgálatban a tesztek más-más verzióját használja, hogy elkerülje a tanulási torzítást. A tesztek több nyelven is elérhetők, és kimutatták az angol és a héber változatok egyenértékűségét [17]. Miután a tesztek lefutottak a helyi számítógépen, az adatok automatikusan feltöltődnek egy központi szerverre, ahol megtörténik az eredményparaméterek kiszámítása az egypróba nyers adatokból és a jelentéskészítés. Minden válasz az egérrel vagy a billentyűzeten található számbillentyűkkel történik. A résztvevők az akkumulátor kezdetén ismerkednek meg ezekkel a beviteli eszközökkel, és az egyes teszteket megelőző gyakorlatok tájékoztatják őket az egyes tesztekhez szükséges konkrét válaszokról.

Hippokampusz kímélése a PCI során A legújabb adatok arra utalnak, hogy SCLC-ben és agyi metasztázisban szenvedő betegeknél minimális a hippocampális érintettség kockázata, ami arra utal, hogy a PCI alatt ezekre a területekre kifejtett sugárdózis csökkentése nem veszélyezteti jelentősen az agy kontrollját [18]. Egyelőre nincs publikált adat, amely a PCI során végzett hippocampális kímélés hatását vizsgálná a páciens neuro-kognitív funkciójára, életminőségére és túlélésére. A térfogati íves sugárterápia (VMAT) és az intenzitásmodulált sugárterápia (IMRT) fejlett sugárzástervező szoftvert használ, számítógépes inverz tervezési algoritmusokkal, hogy lehetővé tegye a differenciált sugárdózis-eloszlást ugyanazon a sugárzási mezőn belül. A Sheba orvosi központ sugáronkológiai osztályán végzett előzetes dozimetriai munka bebizonyította, hogy ezekkel a technikákkal megvalósítható WBRT-tervek létrehozása, miközben csökkenti a hippokampusz dózisát. A kutatók 3 sugárterápiás tervet (standard 2 laterális terepi terv, IMRT-terv és egy VMAT-terv) hasonlítottak össze, amelyek célja, hogy 30 Gy-t adjanak az agynak, 40 Gy-es integrált boosttal az agyi metasztázisok kimutatására (mágneses rezonancia képalkotás – MRI-vizsgálat) és csökkentett dózissal. hippocampus (

Szérum biomarkerek a központi idegrendszer károsodására A neuronspecifikus enoláz (NSE) és az S100 két szérumtumormarker, amelyek potenciális szűrési eszközként használhatók a sugárzás okozta agysérülésekre [19-27]. Az NSE a központi idegrendszerben található glikolitikus enzim, amelyet idegi és neuroendokrin sejtek expresszálnak. NSCLC-ből származó agyi metasztázisban szenvedő betegeknél az NSE emelkedett szintjét találták. Egy 231 NSCLC-beteg bevonásával végzett többközpontú retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az NSE magas szérumszintje rövidebb túlélést jelez, és a metasztázisok specifikus markere. Úgy gondolják, hogy az NSE növekedése agyi áttétben szenvedő betegeknél a neuronális károsodás mértékét tükrözi, amint az agyi stroke után megfigyelhető. Az S100 fehérje egy idegrendszerre specifikus citoplazmatikus fehérje, amely az asztrocitákban található, és a vér-agy gát (BBB) ​​áttörése esetén szabadul fel a szérumba. Számos rosszindulatú daganat esetében kimutatták, hogy az agyi metasztázisok az S100 emelkedett szintjéhez kapcsolódnak. Az S-100B szérum hasznosnak bizonyult a stroke-hoz kapcsolódó agykárosodás meghatározásában is.

A központi idegrendszer károsodásának képalkotó biomarkerei Bár az agyi sugárterápia fehérállomány-változásokat indukál, amelyek a standard MRI-vizsgálatokon is kimutathatók, nem találtak összefüggést ezen változások és a kognitív károsodás között. A BBB zavara egy korai, könnyen felismerhető patofiziológiai esemény, amely sugársérülés után következik be. In vivo/in vitro MRI-vel és más képalkotó módszerekkel kimutatható, és úgy tűnik, megelőzi a fehérállomány nekrózisát. A perfúziós MRI-ből számított mikrovaszkuláris szivárgás (MVL) a hagyományos kontrasztanyagos MRI-nél érzékenyebb a finom BBB-nyílásokra, ami az éretlen erek abnormális permeabilitását tükrözi. A kezelési válasz értékelési térképe (TRAM) egy új módszer, amely a kontrasztinjektálás után 90 perccel felvett T1-MRI-n alapul, és lehetővé teszi a finom BBB-zavarok ábrázolását [28]. Az eredményül kapott kiszámított térképek a teljes agy BBB működését ábrázolják, nagy térbeli felbontással és nagy érzékenységgel a finom BBB rendellenességekre. A több mint 200 primer és metasztatikus agydaganatban szenvedő betegre vonatkozó eredmények azt mutatják, hogy nagy érzékenység mutatkozik a finom BBB-megszakításokkal szemben, és a vizsgálók térképei képesek ábrázolni és megkülönböztetni a különböző BBB-megszakítási mintákat a daganaton és a besugárzott területen belül.