Нейрокогнитивная функция после профилактического облучения черепа и сохранения гиппокампа у пациентов с LD SCLC - пилотное исследование

Предыстория и рациональность Профилактическое краниальное облучение Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) представляет собой агрессивный тип рака легкого с высокой чувствительностью к химиотерапии и лучевой терапии, но с высокой частотой местных и отдаленных рецидивов. Головной мозг является частым местом метастазирования МРЛ с риском поражения головного мозга до 70% [1]. Профилактическое краниальное облучение (ЧКВ) является стандартным лечением пациентов с ограниченным заболеванием (LD) SCLC после завершения химиолучевой терапии грудной клетки. Лечение включает лучевую терапию всего головного мозга (ОВГМ), снижает частоту метастазов в головной мозг и повышает общую выживаемость (ОВ) на 5% [1]. Недостатком WBRT является то, что центральная нервная система (ЦНС) уязвима для лучевой терапии (ЛТ), и связанная с ней токсичность может быть связана с необратимой когнитивной дисфункцией [2].

Лучевая терапия и нейрокогнитивная функция Было продемонстрировано, что существуют две основные области человека, содержащие мультипотентные нейральные стволовые клетки (НСК): субгранулярная зона (SGZ) в зубчатой ​​извилине гиппокампа и субвентрикулярная зона (SVZ) на латеральная сторона боковых желудочков [3,4,5,6,7,8]. Эти НСК способны замещать потерю взрослых нейронов, вызванную различными формами повреждения (например, локальная ишемия, травма головного мозга, радиационное облучение и нейродегенеративные заболевания). Однако они чрезвычайно чувствительны к рентгеновским лучам, и, таким образом, снижение количества НСК может играть важную роль в радиационно-индуцированных нейрокогнитивных нарушениях [6,7,8]. Нейрокогнитивная функция (NCF) оказывает большое влияние на качество жизни и активно изучается у пациентов с опухолями головного мозга, получающих лучевую терапию. Во многих исследованиях оценивались нейрокогнитивные исходы у пациентов, получавших лучевую терапию по поводу метастазов в головной мозг и первичных опухолей головного мозга [9,10,11,12,13,14]. Радиация в первую очередь вызывает коагуляционный некроз трактов белого вещества и сосудов головного мозга за счет демиелинизации аксонов и повреждения эндотелиальных клеток сосудов. Было показано, что радиация негативно влияет на различные нейропсихологические области. Было показано, что WBRT вызывает более выраженные нейропсихологические нарушения, чем целенаправленная лучевая терапия [14]. Корреляция между дозой облучения билатерального гиппокампа и нарушением NCF была обнаружена у взрослых пациентов с доброкачественными или низкодифференцированными опухолями головного мозга, получавших фракционную стереотаксическую лучевую терапию (FSRT) [14].

Продолжающееся клиническое исследование группы радиационной онкологии (RTOG) проверяет применимость сохранения гиппокампа и его влияние на нейрокогнитивные изменения у онкологических больных с метастазами в головной мозг.

Тестирование нейрокогнитивных функций Несмотря на то, что многие исследования оценивали NCF по отношению к радиации, нет единого мнения относительно стандартизации выбора тестов, временных точек для оценки и корреляций с биомаркерами. Во многих исследованиях для оценки нейрокогнитивной функции используется Мини-тест психического состояния Фольштейна (MMSE) [15,16]. MMSE не является чувствительным инструментом для выявления когнитивных нарушений и не измеряет когнитивные функции, затронутые радиацией. Система NeuroTrax описана в другом месте [17]. Короче говоря, Mindstreams состоит из специального программного обеспечения, которое находится на локальном тестовом компьютере и служит платформой для интерактивных когнитивных тестов, которые производят данные о точности и времени реакции (в миллисекундном масштабе). В случае проведения нескольких исследований для одного пациента Mindstreams использует разные версии тестов в каждом исследовании, чтобы избежать систематической ошибки обучения. Тесты доступны на нескольких языках, и была показана эквивалентность версий на английском и иврите [17]. После запуска тестов на локальном компьютере данные автоматически загружаются на центральный сервер, где происходит расчет параметров результатов из необработанных данных одного испытания и формирование отчета. Все ответы выполняются с помощью мыши или цифровой клавиатуры на клавиатуре. Участники знакомятся с этими устройствами ввода в начале батареи, а практические занятия перед отдельными тестами инструктируют их относительно конкретных ответов, необходимых для каждого теста.

Сохранение гиппокампа во время ЧКВ Последние данные свидетельствуют о минимальном риске поражения гиппокампа у пациентов с МРЛ и метастазами в головной мозг, предполагая, что снижение дозы облучения в этих областях во время ЧКВ не приведет к значительному ухудшению контроля в головном мозге [18]. На данный момент нет опубликованных данных, проверяющих влияние сохранения гиппокампа во время ЧКВ на нейрокогнитивную функцию пациента, качество жизни и выживаемость. Волюметрическая дуговая лучевая терапия (VMAT) и лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) используют передовое программное обеспечение для планирования облучения с компьютеризированными алгоритмами обратного планирования, чтобы обеспечить дифференциальное распределение дозы облучения в одном и том же поле излучения. Предварительная дозиметрическая работа в отделении радиационной онкологии медицинского центра Шиба доказала возможность создания планов ОВГМ с использованием этих методов при одновременном снижении дозы облучения гиппокампа. Исследователи сравнили 3 плана лучевой терапии (стандартный план с 2 боковыми полями, план IMRT и план VMAT), направленные на введение 30 Гр в головной мозг, с комплексным повышением дозы 40 Гр при очевидных метастазах в головной мозг (с помощью магнитно-резонансной томографии — МРТ) и снижением дозы на головной мозг. гиппокамп (

Сывороточные биомаркеры повреждения ЦНС Нейронспецифическая энолаза (NSE) и S100 являются двумя сывороточными онкомаркерами, которые можно использовать в качестве потенциального инструмента скрининга повреждения головного мозга, вызванного радиацией [19-27]. NSE представляет собой гликолитический фермент, обнаруженный в ЦНС, экспрессируемый нервными и нейроэндокринными клетками. Повышенные уровни NSE были обнаружены у пациентов с метастазами НМРЛ в головной мозг. Многоцентровое ретроспективное исследование с участием 231 пациента с НМРЛ показало, что высокие уровни NSE в сыворотке указывают на более короткую выживаемость и являются специфическим маркером метастазов. Считается, что рост NSE у пациентов с метастазами в головной мозг отражает степень повреждения нейронов, наблюдаемого после церебрального инсульта. Белок S100 представляет собой специфический для нервной системы цитоплазматический белок, обнаруженный в астроцитах и ​​высвобождаемый в сыворотку при нарушении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Было показано, что метастазы в головной мозг связаны с повышенным уровнем S100 при некоторых злокачественных новообразованиях. Также было продемонстрировано, что сыворотка S-100B полезна для определения повреждения головного мозга, связанного с инсультом.

Визуализирующие биомаркеры повреждения ЦНС Хотя лучевая терапия головного мозга вызывает изменения белого вещества, которые можно отобразить на стандартных МРТ-сканах, корреляции между этими изменениями и когнитивными нарушениями обнаружено не было. Нарушение ГЭБ является ранним, легко распознаваемым патофизиологическим событием, возникающим после лучевого поражения. Он обнаруживается in vivo/in vitro с помощью МРТ и других методов визуализации и, по-видимому, предшествует некрозу белого вещества. Микрососудистая утечка (MVL), рассчитанная с помощью перфузионной МРТ, более чувствительна, чем обычная МРТ с контрастным усилением, к тонкому открытию ГЭБ, что отражает аномальную проницаемость незрелых сосудов. Карты оценки ответа на лечение (TRAM) — это новая методология, основанная на Т1-МРТ, полученной до 90 минут после введения контраста, которая позволяет изобразить тонкое нарушение ГЭБ [28]. Полученные в результате расчетные карты отображают функционирование ГЭБ всего мозга с высоким пространственным разрешением и высокой чувствительностью к тонким аномалиям ГЭБ. Результаты у более чем 200 пациентов с первичными и метастатическими опухолями головного мозга демонстрируют высокую чувствительность к малозаметным нарушениям ГЭБ и способность исследователей отображать и дифференцировать различные паттерны нарушений ГЭБ в пределах опухоли и области облучения.